La cohésine est une protéine qui forme un complexe en forme d'anneau qui enroule et modifie la forme de la molécule d'ADN. Il se déplace à travers l'ADN et crée des boucles spécifiques dans le matériel génétique qui déterminent l'architecture du génome et de l'expression des gènes. Certaines mutations dans les gènes du complexe de cohésion sont responsables des maladies rares (cohésiopathies), telles que le syndrome de Cornelia de Lange (SCDL) ou le syndrome de Roberts, qui affectent plusieurs organes et provoquent des malformations pendant le développement.
Cependant, déchiffrer le fonctionnement des cohésines, comment ils sont situés dans des domaines spécifiques du génome et trouver leur rôle dans l'activité de contrôle de l'ADN est toujours un défi scientifique en biologie moléculaire. Maintenant, le journal Recherche des acides nucléiques consacre sa couverture à une étude qui ouvre un nouveau point de vue sur la façon de comprendre comment le complexe de cohésion peut se coupler à la structure de la chromatine et modifier l'expression des gènes qui provoquent des cohésiopathies.
L'étude concerne la participation d'équipes dirigés par le professeur Eva Estébanez-Perpiñá, de la Faculté de biologie de l'UB et de l'Institut de biomedecine (IBUB) – avec des bureaux en chef du Barcelone Science Park (PCB) -, et les experts Gordon L. Hager, des National Instituts of Health of Bethesda (États-Unis), et de l'Université de l'Université de Bethesda (États-Unis), et de l'Université de Bethesda (États-Unis), et de l'Université de l'Université de Bethesda (États-Unis), et de l'Université de Bethe Liege (Belgique).
La protéine qui forme des boucles dans le génome humain
La protéine qui rend possible le repliement du génome en boucles d'ADN est composée de quatre sous-unités. « À ce jour, les chercheurs ont décrit 25 protéines qui régulent ces sous-unités et leur fonction biologique« , Notes Le professeur Estébanez-Perpiñá, qui dirige une équipe construite au sein du groupe de recherche de la chaise UB sur les maladies rares, à la Faculté de biologie de l'UB et dirigé par le professeur Marisol Montolio.
« Dans les cellules humaines, deux isoformes de cohésine distinctes sont trouvées et se différencient dans la sous-unité connue sous le nom de cerf. Par conséquent, la cohésine Stag-1 et la cohésine Stag-2 ont été décrites. Ces isoformes diffèrent dans la composition des sous-unités SMC1, SMC3 et SCC1 / RAD21« , note le chercheur, membre du Département de biochimie moléculaire et de biomédecine à la Faculté de biologie.
Des études antérieures avaient décrit comment la protéine NIPBL (protéine de chargement de cohésion), liée à la protéine MAU2, permet à la cohésion de se lier à des points spécifiques sur l'ADN appelé exhaustiers de gènes. Ces régions génomiques sont des séquences d'ADN où se lier à des facteurs de transcription, tels que les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires, a lieu.
Maintenant, cet article révèle comment la protéine NIPBL interagit à la fois avec la protéine MAU2 et le récepteur des glucocorticoïdes (GR), un facteur de transcription de la superfamille des récepteurs nucléaires essentiels pour les fonctions cellulaires.
« Ce complexe ternaire NIPBL-MAU2-GR module la transcription, car il facilite l'interaction du récepteur des glucocorticoïdes (GR) avec NIPBL et MAU2, qui est le facteur de chargement de cohésion. Lorsque le GR interagit avec ces deux protéines, il modifie la structure de la chromatine et affecte le processus d'expression des gènes« , Notez Alba Jiménez-Panizo et Andrea Alegre-Martí (Ibub), des chercheurs de Juan de la Cierva et co-auteurs de l'article avec une participation exceptionnelle à l'étude.
Ainsi, le complexe ternaire NIPBL-MAU2-GR devient clé pour réguler l'expression des gènes sous le contrôle du récepteur des glucocorticoïdes.
Dans le cadre de l'étude, l'équipe a utilisé plusieurs techniques de pointe pour la visualisation microscopique de complexes moléculaires en temps réel qui se lient à la chromatine. Des techniques biochimiques et biophysiques complémentaires ont également été appliquées pour analyser le complexe de différents points de vue structurels et cellulaires.
Syndrome de Cornelia de Lange
La nouvelle étude contribuera à améliorer notre compréhension du syndrome de Cornelia de Lange, qui est causée par des mutations dans le Nipbl, Smc1a, HDAC8, Rad21 et Smc3 gènes. « Ces mutations affectent les sous-unités clés de la cohésine et des protéines qui régulent son organisation et leur fonction. Comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les complexes ne se forment pas correctement et font que les chromosomes ne sont pas organisés de manière fonctionnelle pour comprendre la maladie », expliquent les chercheurs.
Le mécanisme décrit dans cet article suggère que d'autres récepteurs nucléaires peuvent interagir avec NIPBL de la même manière. Dans ce contexte, l'équipe continuera d'explorer le statut fonctionnel du récepteur des glucocorticoïdes (GR) et la biologie moléculaire des complexes qu'il forme dans la cellule, en plus d'étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents aux maladies telles que l'asthme et d'autres pathologies auto-immunes.
