Les chercheurs de WEHI ont fait une découverte surprenante sur la façon dont les cellules immunitaires « sentinelles » sont maintenues, ce qui pourrait avoir des implications pour les médicaments en cours de développement pour le traitement du cancer.
Les chercheurs ont étudié l’impact de la suppression de protéines spécifiques dans les cellules immunitaires qui étaient responsables du contrôle de la capacité des cellules à faire taire ou à désactiver les gènes.
Ils ont été surpris de découvrir qu’une population de cellules immunitaires «sentinelles» était affectée par la suppression d’un composant de la machinerie, provoquant la disparition complète des cellules de la peau et des poumons. Cela suggère que les médicaments qui inhibent ce composant pour traiter des maladies, telles que le cancer, pourraient avoir des conséquences inattendues pour le système immunitaire.
La recherche a été dirigée par le Dr Yifan Zhan, le Dr Yuxia Zhang, M. Shengbo Zhang, le Dr Michael Chopin, le professeur Stephen Nutt et ses collègues, et a été publiée dans Immunologie scientifique.
En un coup d’œil
- Les scientifiques de WEHI ont découvert qu’interférer avec les composants cellulaires qui régulent l’expression des gènes avait des effets inattendus et contrastés sur les cellules sentinelles immunitaires.
- Bien qu’ils aient été surpris de constater que les cellules immunitaires n’étaient en grande partie pas affectées, la suppression d’un composant du complexe a fait disparaître complètement les populations de cellules sentinelles à la surface du corps, telles que la peau et les poumons.
- Les résultats pourraient avoir des ramifications pour le développement de médicaments qui ciblent ces complexes pour traiter les cancers et d’autres maladies.
Un problème complexe
L’équipe de recherche a étudié le rôle du complexe répressif polycomb 2 (PRC2) dans les cellules immunitaires de première ligne.
Le Dr Chopin a déclaré que le PRC2 était responsable de la « désactivation » des gènes, y compris dans les cellules immunitaires, ce qui était essentiel pour maintenir leur nombre et leur fonction normale.
Notre laboratoire étudie la régulation des gènes, ou les processus moléculaires à l’intérieur des cellules qui contrôlent comment et quand les gènes codés par notre ADN sont utilisés.
Nous avons étudié la fonction du PRC2 dans deux populations de cellules immunitaires qui forment la première ligne de défense contre l’infection. Ces cellules fournissent une barrière immunitaire critique à l’environnement extérieur, protégeant la peau et les poumons de l’invasion microbienne. »
Dr Michel Chopin
L’équipe de recherche a retiré deux composants du complexe, une enzyme appelée EZH2 et une protéine structurelle appelée Suz12, pour voir son impact sur le développement, les populations et la fonction des cellules immunitaires.
La suppression d’EZH2 n’a eu aucun impact sur la biologie ou la fonction de l’une ou l’autre population cellulaire, les cellules étant toujours capables de répondre efficacement à l’infection virale.
« Nous avons été surpris de constater que les cellules immunitaires n’étaient en grande partie pas affectées par la suppression d’EZH2 », a déclaré le Dr Chopin.
En revanche, lorsque Suz12 a été supprimé, certaines populations de macrophages, telles que celles qui résident dans notre peau et nos poumons, ont complètement disparu.
« Ces macrophages résidant dans les tissus sont chargés de détecter et de débarrasser le corps d’une variété de bactéries infiltrantes et de cellules infectées par des virus, et d’alerter le corps qu’il est attaqué en stimulant la production de signaux inflammatoires », a déclaré le Dr Chopin.
« Les macrophages résidant dans les tissus ont la propriété unique de pouvoir maintenir indépendamment leur nombre tout au long de la vie adulte. Notre recherche met en évidence un rôle clé pour Suz12 et PRC2 dans le contrôle de ce programme de régulation de ces cellules immunitaires. »
Effets inattendus
Le professeur Nutt a déclaré qu’il était important de comprendre les effets d’entraînement potentiels des médicaments qui interfèrent avec les protéines qui désactivent les gènes.
« PRC2 a été impliqué dans de nombreux cancers, tels que le lymphome. Des travaux importants sont entrepris dans le monde entier pour développer des médicaments qui ciblent les composants du complexe pour traiter le cancer.
Il a déclaré qu’au moins un médicament déjà approuvé pour le traitement d’un type rare de sarcome inhibait les composants du complexe.
« Nous devons étudier de plus près si les médicaments qui inhibent la fonction d’EZH2 et de Suz12 pourraient avoir des conséquences inattendues pour le système immunitaire », a-t-il déclaré.
D’un autre côté, a déclaré le professeur Nutt, il était également important de comprendre quelles redondances existent qui pourraient empêcher les médicaments d’avoir l’effet souhaité.
« La croyance actuelle est que l’inhibition d’EZH2 atténuera la réponse immunitaire, par exemple si vous souhaitez traiter des maladies immunitaires ou inflammatoires », a déclaré le professeur Nutt. « Nos recherches montrent qu’au moins avec ces cellules immunitaires de première ligne spécifiques, qui sont actives au début de l’infection et déclenchent d’autres éléments du système immunitaire, il est peu probable que ce soit le cas. »
Le professeur Nutt a déclaré que la recherche faisait partie de l’objectif plus large de l’équipe sur la régulation des gènes au niveau moléculaire.
« Le fonctionnement normal des cellules de notre corps repose sur la capacité de chaque cellule à utiliser la combinaison appropriée de gènes parmi les dizaines de milliers de gènes codés dans notre ADN au bon endroit et au bon moment », a-t-il déclaré.
« Les contrôles moléculaires qui empêchent l’utilisation des gènes sont essentiels à la vie. »
La recherche a été soutenue par le Conseil national australien de la santé et de la recherche médicale, WEHI Innovation Grant et le gouvernement de Victoria.
