Les chercheurs du Duke Cancer Institute ont identifié des biomarqueurs potentiels qui prédisent la probabilité que les médicaments inhibiteurs de points de contrôle se retournent contre eux, entraînant une hyper-progression des cellules de mélanome au lieu de libérer le système immunitaire pour les combattre.
Des études antérieures ont montré que les patients cancéreux qui développent une hyper-progression sous inhibiteurs de point de contrôle ont une survie globale médiane de 4,6 mois contre 7,6 mois chez les patients sans complication. Il a été démontré que le phénomène se produit dans plusieurs types de tumeurs, non seulement le mélanome, mais aussi les cancers de la tête et du cou, du poumon et du sein.
La nouvelle étude sur des souris et des tissus humains indique une stratégie pour inhiber l’hyper-progression, bénéficiant potentiellement à environ 10% des patients cancéreux qui subissent cette complication dévastatrice des immunothérapies à inhibiteur de point de contrôle.
L’étude apparaît en ligne le 23 novembre dans la revue Science Médecine translationnelle.
Il existe un continuum entre la résistance à l’immunothérapie et le développement d’un état hyper-progressif. »
Brent Hanks, MD, Ph.D., professeur agrégé au Département de médecine de la Duke University School of Medicine et auteur principal de l’étude
« Alors que l’hyper-progression se produit chez un petit pourcentage de patients cancéreux recevant des inhibiteurs de point de contrôle, l’identification de la probabilité de ce phénomène a le potentiel de modifier l’approche clinique et d’éviter cette complication », a déclaré Hanks.
Les inhibiteurs de points de contrôle ont été une réussite en matière de cancer, mais l’hyper-progression a été un effet secondaire troublant chez certains patients. Hanks et ses collègues ont étudié le mécanisme sous-jacent de ce processus dans le mélanome, identifiant un complexe protéique enraciné dans les tumeurs cancéreuses appelé inflammasome NLRP3.
Les inflammasomes sont des capteurs de danger qui aident généralement le système immunitaire à reconnaître les envahisseurs étrangers. Dans certains cas, cependant, les chercheurs ont découvert que l’inflammasome NLRP3 dans les tumeurs réagit aux réponses des lymphocytes T activés et déclenche une cascade d’événements qui entraînent une résistance aux inhibiteurs de point de contrôle. Le processus inflammasome passe alors en mode de protection totale où il crée un environnement qui aide les cellules cancéreuses à se propager.
Une fois le processus et les acteurs clés identifiés, les chercheurs ont cherché un moyen d’identifier les patients à risque de développer une hyper-progression avant de commencer l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle.
En utilisant des échantillons de tissus tumoraux de patients atteints de mélanome de stade IV à Duke, les chercheurs ont découvert que des concentrations de base élevées des molécules impliquées dans le processus de l’inflammasome étaient associées au développement d’une hyper-progression de la maladie et d’une survie inférieure.
« Ce travail a conduit à la découverte de biomarqueurs prédictifs pour la résistance à l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle, y compris un biomarqueur sanguin et un biomarqueur basé sur les tissus tumoraux », a déclaré Hanks. « Nous testerons ces biomarqueurs pour leur capacité à prédire à la fois la résistance à la maladie et l’hyper-progression de la maladie en réponse à l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle dans une plus grande cohorte de patients atteints de mélanome. »
Hanks a déclaré que son équipe travaillait simultanément avec des collègues de Duke, dont April Salama, MD, sur un essai clinique utilisant une thérapie qui inhibe l’inflammasome NLRP3 chez les patients dont les tumeurs ont développé une résistance aux immunothérapies à inhibiteur de point de contrôle.
Outre Hanks, les auteurs de l’étude incluent Balamayooran Theivanthiran, Nagendra Yarla, Tarek Haykal, Y-Van Nguyen, Linda Cao, Michelle Ferreira, Alisha Holtzhausen, Rami Al-Rohil, April KS Salama, Georgia M. Beasley, Michael P. Plebanek et Nicholas C. DeVito.
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