De nouvelles recherches examinant la fréquence à laquelle notre corps produit des anticorps largement neutralisants (bnAbs) capables de contrecarrer une gamme de variantes du SRAS-CoV-2 offrent des indices sur les ajustements de stratégie qui pourraient potentiellement pérenniser les vaccins COVID-19.
Pour contrer les virus envahisseurs, notre corps déploie des anticorps spécifiques, parmi lesquels le type neutralisant ciblant le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) – ; les « crochets Velcro » utilisés par les pathogènes pour se fixer sur nos cellules. Alors que le SRAS-CoV-2 accumule des mutations génétiques, de nouvelles variantes émergent en revêtant des déguisements sournois pour déjouer nos défenses. Les soi-disant bnAbs sont des anticorps neutralisants d’élite qui peuvent suivre l’évolution des astuces du virus. Malheureusement, les vaccins COVID-19 conventionnels ont eu du mal à les obtenir.
« Les vaccins conventionnels contre le COVID-19 sont connus pour être moins efficaces contre les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 en raison de la difficulté à produire des bnAb », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude, Tomoharu Yasuda, professeur à la Graduate School of Biomedical and Health Sciences de l’Université d’Hiroshima (HU). .
« Afin de développer un vaccin avec une efficacité durable, il est important de clarifier les mécanismes de génération des bnAb après une infection virale. »
L’étude menée par des chercheurs de l’HU, de l’Université de Kyoto et de l’hôpital préfectoral d’Hiroshima a été publiée dans la revue Biologie des communications en avril.
Examen des bnAbs
En observant les sérums sanguins à 8-55 jours de 18 patients non vaccinés lors de leurs premiers épisodes de COVID-19, les chercheurs ont remarqué une augmentation des anticorps neutralisants dans les échantillons commençant 17 jours après le diagnostic. Alors que les hospitalisations s’éternisaient, ils ont constaté que les sérums collectés le 55e jour surpassaient les autres, présentant la fréquence la plus élevée de bnAbs par rapport à ceux prélevés à d’autres moments.
En analysant les échantillons, les chercheurs ont identifié quatre candidats anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAb) – ; NCV1SG17, NCV1SG23, NCV2SG48 et NCV2SG53 – ; qui a neutralisé la souche authentique du SRAS-CoV-2 capturée par les patients. Tous les participants à l’étude étaient des cas à long terme infectés par une souche B.1.1 antérieure du nouveau coronavirus contenant la mutation de pointe D614G censée améliorer l’infectiosité virale. Les quatre mAb ont également éliminé la souche originale du virus SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1), Alpha, Delta et des variantes avec des mutations ponctuelles uniquement à K417, L452 ou E484 connues pour diminuer la sensibilité à la neutralisation des anticorps. Tous, cependant, n’ont pas réussi à neutraliser Omicron BA.1 à l’exception de NCV2SG48 qui a montré une puissance équivalente contre la variante comme Sotrovimab, parmi les quelques traitements mAbs qui fonctionnent contre cette sous-lignée Omicron. NCV2SG48 a également repoussé Omicron BA.2 et BA.4/5.
En examinant de plus près ce qui le rend si puissant, ils ont découvert qu’une exposition prolongée pendant près de deux mois au SRAS-CoV-2 a déclenché les centres germinatifs (GC) des patients pour introduire un taux élevé de changements appelés hypermutations somatiques (SHM), équipant NCV2SG48 avec une interface de liaison étendue.
NCV2SG48 cible spécifiquement les résidus conservés dans le motif de liaison au récepteur (RBM) – ; un sous-domaine RBD qui interagit directement avec l’ACE2 de la cellule, les « boucles » sur lesquelles le virus se verrouille pour entrer. Ces résidus conservés ont tendance à rester inchangés d’une variante à l’autre car ils ne peuvent pas tolérer les mutations sans affecter la capacité de l’agent pathogène à infecter et à se répliquer. Compte tenu de son rôle clé dans l’entrée des cellules et de la pression évolutive pour maintenir les zones liées à ce rôle inchangées dans les futures versions, le RBM est un talon d’Achille attrayant pour les bnAbs à attaquer. NCV2SG48 a profité de la vulnérabilité de cette région de coronavirus.
Son immense interface de liaison a permis à NCV2SG48 de bloquer non seulement ses résidus conservés ciblés, mais également les acides aminés voisins, couvrant efficacement la quasi-totalité de la surface du virus interagissant avec ACE2. Imaginez-le comme une touffe de peluches dont les brins dépassent dans toutes les directions obstruant les « crochets Velcro » de l’agent pathogène. Lorsqu’il est revenu à sa version d’origine, NCV2SG48 a mal performé pour conjurer les variantes Alpha, Beta, Omicron BA.1, BA.2, BA.2.12.1 et BA.4/5, affirmant le rôle critique des SHM dans sa puissance. .
Des indices sur des vaccins COVID-19 plus durables
Les chercheurs ont également découvert que NCV2SG53, un autre bnAb qui a gagné de nouveaux sites d’interaction grâce aux SHM, fonctionne bien avec NCV2SG48. Un cocktail composé de ces deux anticorps a largement neutralisé les variantes à de faibles concentrations, ce qui s’est avéré prometteur comme traitement contre le COVID-19, en particulier comme médicament de pré-exposition pour les personnes immunodéprimées.
« Nous avons découvert que les bnAb sont créés par des substitutions d’acides aminés, appelées hypermutation somatique, dans le site de reconnaissance de l’antigène des anticorps. Il a produit des sites de liaison supplémentaires et a considérablement étendu l’interface de liaison entre l’anticorps et le récepteur viral, ce qui a contribué à la neutralisation de larges variantes », a expliqué Yasuda.
Il pense que leurs découvertes pourraient aider à affiner notre stratégie de vaccination pour imiter une exposition soutenue d’environ deux mois.
« Nous n’avons pas besoin de développer un vaccin complètement nouveau pour induire les bnAbs », a-t-il déclaré. « Une seule injection de vaccin maintient généralement 2 à 3 semaines de réaction du centre germinal. Ainsi, en recevant un vaccin général trois fois, la durée de la réaction du GC pourrait être d’environ deux mois au total. »
En changeant les antigènes de différentes variantes du SRAS-CoV-2 les uns après les autres pendant la réaction GC, Yasuda a déclaré que les vaccins pourraient induire une réponse similaire à ce qui se produit lors d’une infection chronique, où les virus mutent continuellement lorsqu’ils se répliquent, mais sans les symptômes évidents.
« Nous avons précédemment montré que l’approche d’immunisation antigénique par déplacement améliore les bnAbs », a-t-il déclaré, se référant à une étude précédente dans laquelle les auteurs actuels ont également été impliqués en suggérant qu’un rappel Omicron élève les niveaux de bnAbs chez les individus précédemment vaccinés avec l’antigène original du SRAS-CoV-2.
Les chercheurs ont maintenant entamé des discussions sur le développement d’un vaccin à ARNm capable d’induire des bnAbs sur la base de leurs découvertes.
« Nous espérons que nos découvertes contribueront au développement de vaccins et de traitements efficaces contre d’autres pandémies et le bioterrorisme. »
