L’obésité est associée à de multiples conditions métaboliques, notamment la résistance à l’insuline, une glycémie élevée, l’hypertension et des anomalies lipidiques. Cependant, une proportion importante de personnes techniquement obèses sont métaboliquement normales, un état appelé obésité métaboliquement saine (OMH).
Bien que la MHO soit toujours associée à un risque plus élevé de décès toutes causes confondues par rapport aux personnes de poids normal métaboliquement sain (MHNW), les mécanismes qui sous-tendent ce risque accru ne sont pas clairs. Une étude récente publiée dans le Journal international de l’obésité explore comment les changements épigénétiques dans les polymorphismes du gène du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP1R) affectent le risque d’obésité.
Étude: Des analyses génétiques et épigénétiques intégrées ont révélé une association du GLP1R avec une obésité métaboliquement saine. Crédit d’image : Somchai_shock/Shutterstock.com
Sommaire
Qu’est-ce que le GLP1R ?
Le GLP1 est le peptide 1 de type glucagon, une hormone métabolique de type incrétine, qui se lie au récepteur GLP1R. Les incrétines stimulent la synthèse et la libération ultérieure d’insuline lorsque les taux de glucose sont élevés ; cependant, certaines incrétines suppriment également la libération de glucagon.
Le GLP1 ralentit également la motilité gastrique, gardant ainsi les aliments dans l’estomac plus longtemps tout en augmentant la sensation de satiété et en supprimant la prise alimentaire. Ensemble, ces fonctions conduisent à un état corporel stable accompagné d’une perte de poids.
Certaines variantes génétiques du GLP1R sont associées à l’obésité, comme l’allèle rs2268641, qui a été lié à l’indice de masse corporelle (IMC) chez les Américains d’origine européenne. De même, les allèles rs6923761 qui présentent des associations différentielles avec la masse grasse corporelle chez les Hispaniques, car les porteurs de l’allèle rs6923761 A ont une masse grasse, un tour de taille et un IMC inférieurs à ceux des non-porteurs.
En plus de ces associations génétiques, les modifications épigénétiques peuvent modifier l’expression des gènes, affectant ainsi le risque d’obésité. On sait peu de choses sur la méthylation du GLP1R par rapport au risque d’obésité, en particulier chez les personnes atteintes de MHO.
À propos de l’étude
La présente étude examine les liens entre la variation génétique et épigénétique de la MHO et la manière dont les changements épigénétiques contribuent à l’association entre les variantes du GLP1R et la MHO.
L’étude a inclus des participants d’une cohorte communautaire de la province de Shangdong, en Chine, qui n’avaient pas de taux de triglycérides normaux ou à qui on n’avait pas prescrit d’agents hypolipidémiants, une tension artérielle et une glycémie normales ou qui n’avaient pas reçu de médicaments antidiabétiques, de faibles niveaux de ‘ bon cholestérol ou cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL), ou valeurs normales d’IMC et de rapport taille-hanche (WHR).
Il y avait 120 participants et 180 témoins dans cette étude. Environ 44 % de la cohorte étudiée étaient des hommes, dont environ les deux tiers avaient moins de 60 ans. Les deux groupes présentaient des taux similaires de consommation d’alcool, de tabagisme et d’activité.
Qu’a montré l’étude ?
Lors de l’examen de l’hérédité codominante, le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) rs4714211 était associé à MHO. Le risque de MHO était 66 % inférieur avec GG par rapport à l’ensemble d’allèles AA.
La probabilité de MHO a augmenté chez les personnes présentant un score génétique GLP1R plus élevé. Une méthylation accrue sur quatre sites de la région intronique du GLP1R ou avant le site d’initiation de la transcription était associée à un risque plus élevé de MHO, même après compensation du rs4714211 et d’autres facteurs de confusion possibles.
Lorsque le score génétique a été ajusté, MHO était associé à cinq sites de méthylation, dont quatre positivement. Le score de risque de méthylation (MRS) a également montré une association positive avec MHO, même après compensation du rs4714211 ou du GRS.
De plus, il existait un lien entre les polymorphismes du GLP1R et le niveau de méthylation sur deux sites, ainsi qu’entre les polymorphismes et le MRS. GRS a montré une association avec le MRS, ainsi qu’avec un autre site GLP1R.
En analysant le rôle de l’épigénétique dans cette association observée de polymorphismes avec MHO, la méthylation s’est avérée en partie responsable.
Quelles sont les implications ?
Il s’agit de la première étude intégrant les données multiomiques pour étudier la causalité des variations génétiques et épigénétiques au locus GLP1R en relation avec le risque d’obésité..»
Les résultats de l’étude démontrent qu’outre les polymorphismes génétiques, la méthylation de l’ADN est un facteur dans l’apparition de la MHO. Ceci met l’accent sur le réseau d’interactions entre les facteurs génétiques et épigénétiques à l’origine de la MHO.
L’association de rs6923761 avec MHO n’a pas été observée dans d’autres populations, les porteurs de l’allèle CT de la variante rs2268641 parmi les individus polonais présentant un risque de surpoids ou d’obésité 56 % plus élevé que les porteurs de TT. De même, le risque était accru pour les porteurs A de rs6923761 que pour les non-porteurs.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires, car c’est la première fois que GLP1R GRS est lié à MHO. Néanmoins, l’association est plausible, car les effets de la méthylation du CpG peuvent varier en fonction de la région dans laquelle elle se produit en raison des variations du schéma de méthylation. Ainsi, l’hyperméthylation des régions des exons et des introns pourrait entraîner une régulation positive des gènes impliqués, tandis que dans les promoteurs de gènes ou les régions adjacentes, l’hyperméthylation pourrait interdire l’expression des gènes.
La méthode utilisée ici est supérieure à la randomisation mendélienne (MR), car elle est capable d’évaluer la directionnalité de la régulation génétique sur la MHO médiée par la méthylation de l’ADN. Différents allèles peuvent modifier la liaison des protéines régulatrices telles que les facteurs de transcription aux séquences contenant des sites de méthylation. De tels changements dans la liaison peuvent entraîner de pires résultats en raison de leurs effets sur l’expression des gènes.
Ainsi, la méthylation des gènes pourrait expliquer en partie l’effet de la variante du gène sur la MHO. Cette observation offre une nouvelle perspective sur les effets des variants du GLP1R sur la susceptibilité à la MHO.
