Les thérapies anticancéreuses qui ciblent des anomalies génétiques spécifiques dans les tumeurs ont révolutionné les possibilités de traitement au cours des deux dernières décennies. Alors que la qualité de vie et la survie sont améliorées avec les thérapies ciblées, les rechutes sont fréquentes en raison de l’évolution de nouvelles cellules tumorales résistantes à la thérapie ciblée. Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Mass General Cancer Center, membre du système de santé Mass General Brigham, révèle comment les tumeurs pulmonaires peuvent développer une résistance aux médicaments au fil du temps, indiquant une protéine, appelée APOBEC3A, qui pourrait être une cible prometteuse. Résultats, publiés dans Naturepourrait aider les chercheurs à développer de nouvelles solutions pour la résistance des tumeurs aux thérapies ciblées contre le cancer.
Traditionnellement, nous traitons les patients avec un médicament jusqu’à ce que la tumeur progresse, puis nous examinons ce qui s’est passé dans la tumeur et essayons de décider du prochain traitement en fonction de ce que nous voyons dans la tumeur. En ce sens, la tumeur a toujours une longueur d’avance et nous devons y réagir. En comprenant les mécanismes fondamentaux de l’évolution tumorale, nous pouvons devancer la tumeur, comprendre ce qui la motive et être en mesure d’intervenir plus tôt. »
Aaron Hata, MD, PhD, auteur correspondant, Centre général de cancérologie de masse
Dans cette étude, les auteurs ont analysé les cellules tumorales du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) traitées avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), un type de thérapie ciblée. Les chercheurs ont effectué une analyse génétique sur les tumeurs des patients ainsi que sur des cellules résistantes aux TKI dérivées expérimentalement, constatant que dans les deux contextes, la petite population de cellules tumorales qui ont survécu après le traitement par TKI a accumulé des mutations de la signature de mutation APOBEC. Les auteurs ont découvert que les cellules tumorales survivant au traitement par TKI surexpriment un type de protéine APOBEC, APOBEC3A, qui semble provoquer une résistance aux médicaments de deux manières principales. APOBEC3A peut provoquer directement des mutations connues pour entraîner une résistance tumorale, telles que des mutations du gène ALK. Dans d’autres cas, la cause de la résistance aux médicaments est moins directe, bien que les chercheurs émettent l’hypothèse qu’APOBEC3A cause des dommages importants à l’ADN qui aident à pousser les cellules tumorales dans un état « persistant » qui est plus résistant au traitement.
Les chercheurs ont démontré que les lignées cellulaires sans le gène APOBEC3A ne devenaient pas résistantes aux thérapies ciblées aussi rapidement que celles avec le gène. Cela suggère que le ciblage d’APOBEC pourrait étendre la réponse des patients aux thérapies ciblées existantes ; cependant, aucun médicament n’existe encore pour cibler l’APOBEC.
À l’avenir, les chercheurs espèrent mieux comprendre les mécanismes par lesquels APOBEC provoque la résistance aux médicaments, ce qui pourrait éclairer davantage la manière de développer un médicament pour inhiber l’expression ou l’activité d’APOBEC. Alors que de nombreux patients atteints de NSCLC avec des tumeurs ciblées résistantes au traitement ont des mutations APOBEC, les patients qui n’ont pas ces mutations auraient besoin d’autres solutions. En outre, il n’est pas encore clair si APOBEC stimule la résistance acquise aux médicaments dans d’autres types de cancer ou avec l’utilisation d’autres thérapies ciblées.
« De nombreuses nouvelles thérapies contre le cancer qui ont été développées à l’ère génomique ciblent spécifiquement les » mutations motrices « , de sorte qu’elles ne nuisent pas aux cellules saines et n’affectent que les cellules porteuses de la mutation conduisant à la progression tumorale », a déclaré l’auteur correspondant Michael Lawrence, PhD, de le Mass General Cancer Center. « Très souvent, cependant, une tumeur reviendra après avoir subi une modification qui lui permet de survivre en présence du médicament. Nos recherches nous aident à comprendre les mécanismes qui pilotent le processus de résistance aux médicaments, qui commence avant que la tumeur ne devienne résistante. «
