Dans un article récent publié dans La psychiatrie du Lancetles chercheurs ont analysé les relations entre la responsabilité polygénique pour le trouble bipolaire, la schizophrénie et le trouble dépressif majeur (TDM) afin de stratifier les symptômes hétérogènes et multidimensionnels du trouble bipolaire.
Étude: Spécificité des signatures polygéniques à travers les dimensions des symptômes dans le trouble bipolaire: une analyse des données du UK Bipolar Disorder Research Network. Crédit d’image : DraganaGordic/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) suggèrent que le trouble bipolaire est hautement polygénique et que des allèles communs partagés avec la schizophrénie ou le TDM pourraient expliquer la variance génétique observée de ce trouble.
En raison de ces sous-domaines de symptômes partagés, de nombreux chercheurs ont postulé que leurs chevauchements génétiques et phénotypiques sont corrélés dans un schéma de cause à effet, donnant lieu à l’hypothèse d’hétérogénéité causale. Considérant que cette hypothèse est vraie, ces chevauchements polygéniques pourraient aider à stratifier le trouble bipolaire.
Une autre observation intrigante provient d’études familiales suggérant qu’il existe une transmission indépendante des principales dimensions des symptômes du trouble bipolaire, du TDM et de la psychose. Ainsi, malgré leur concordance clinique, ils semblent être étiologiquement distincts.
Un autre besoin non satisfait est le manque de découverte d’un diagnostic approprié pour le trouble bipolaire, une maladie sans symptômes pathognomoniques ni biomarqueurs. Ainsi, actuellement, les psychiatres le diagnostiquent à l’aide d’une liste de critères de base établie de manière heuristique.
La psychose accompagne fréquemment le trouble bipolaire mais ne fait pas partie des critères diagnostiques. Un individu doit passer un nombre seuil de symptômes, ce qui entraîne une hétérogénéité substantielle dans le diagnostic du trouble bipolaire.
Dans l’ensemble, l’hétérogénéité de ses définitions actuelles et de ses symptômes cliniques rend difficile la compréhension de la physiopathologie du trouble bipolaire, entravant la recherche étiologique et la découverte de médicaments. Par conséquent, la stratification du trouble bipolaire est une priorité de recherche élevée.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont effectué des recherches approfondies dans plusieurs bases de données, à savoir MEDLINE et PsychINFO, pour n’en nommer que quelques-unes, et ont systématiquement identifié toute la littérature pertinente publiée en anglais entre le 1er janvier 2006 et le 15 septembre 2022, qui utilisait des approches contemporaines pour stratification génomique des troubles de l’humeur.
Plusieurs articles ont suggéré une hétérogénéité clinique dans le trouble bipolaire, mais ont présenté de faibles preuves de ses symptômes biologiquement validés. De nombreuses études ont montré que l’hétérogénéité clinique du trouble bipolaire indexait la génétique différentielle sous-jacente.
Néanmoins, étant donné que les symptômes du trouble bipolaire et du TDM/schizophrénie sont fortement corrélés, cela pourrait entraver sa stratification cliniquement pertinente.
Les auteurs ont utilisé les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition – DSM-IV, pour identifier les personnes atteintes de trouble bipolaire à partir de la base de données du UK Bipolar Disorder Research Network (BDRN).
Les critères d’inclusion pour l’inscription à cette étude étaient que les personnes avaient 18 ans ou plus au moment de l’entretien, étaient d’ascendance européenne (EA), vivaient au Royaume-Uni (UK) et étaient enregistrées auprès du BDRN.
Ils ont évalué les données à l’aide de la liste de contrôle opérationnelle des troubles psychotiques (OPCRIT) complétée par des psychologues ou des psychiatres de recherche formés. Ensuite, les chercheurs ont effectué des évaluations de supervision et de fiabilité inter-évaluateurs pour assurer la cohérence et la précision des notations OPCRIT.
Les entretiens d’évaluation clinique en neuropsychiatrie (SCAN) et les notes de cas psychiatriques ont servi de sources d’information, et leur corroboration a permis d’approuver chaque élément OPCRIT. L’équipe a collecté des données sur le sexe via des tests génétiques, et des psychiatres de recherche ont également collecté des échantillons de sang lors de l’entretien SCAN pour le génotypage des données des patients.
Ils ont utilisé un cadre de régression bayésienne à haute dimension appelé logiciel PRS-CS qui a ajusté les tailles d’effet des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) via un rétrécissement continu
(réglage) informé par la modélisation multivariée de la structure génétique sous-jacente.
En d’autres termes, le modèle d’étude a aidé à stratifier le phénotype du trouble bipolaire en sous-domaines de symptômes dans un échantillon génétiquement informé.
Le modèle MIMIC (Multiple Indicator Multiple Causes) a permis aux chercheurs d’explorer les modèles d’associations complexes entre la responsabilité polygénique indexée par les symptômes de la maladie, leur dimensionnalité et les scores de risque polygénique (PRS).
L’équipe a examiné 59 éléments OPCRIT liés à la psychopathologie du trouble bipolaire au cours de l’analyse factorielle exploratoire (EFA), et leur sous-échantillon d’étalonnage comprenant 2648 des 4148 participants les a aidés à explorer les relations entre les éléments OPCRIT et à identifier les symptômes fortement corrélés, appelés facteurs communs.
Bien qu’OPCRIT inclue un large éventail de psychopathologies, dans cette analyse, l’équipe a utilisé ses cinq indicateurs les plus fiables qui ont fourni une bonne couverture pour l’identification des dimensions des symptômes pour les dimensions de la dépression, de la manie et de la psychose.
De même, l’ensemble de données de validation de l’étude a aidé les chercheurs à tester la reproductibilité de la structure des facteurs communs identifiés lors de l’analyse factorielle confirmatoire (CFA).
Résultats
Au total, 4 198 personnes étaient éligibles pour être incluses dans cette étude ; cependant, seulement 4 148 personnes d’EA vivant au Royaume-Uni avec un âge médian de 45 ans lors des entretiens SCAN constituaient l’échantillon d’analyse, dont 2 804 et 1 344 étaient des femmes et des hommes, respectivement.
Les auteurs ont trouvé des corrélations entre les PRS pour le trouble bipolaire, la schizophrénie et le TDM dans l’échantillon de l’étude, dont le PRS pour la schizophrénie était le seul prédicteur statistiquement significatif du facteur psychose.
De même, le PRS pour le TDM et le trouble bipolaire n’étaient que des prédicteurs statistiquement significatifs des facteurs dépressifs et maniaques, respectivement.
Les résultats de l’étude étaient cohérents avec l’hypothèse d’hétérogénéité clinique et suggéraient que les dimensions communes des symptômes du trouble bipolaire, au moins en partie, avaient des composantes causales distinctes. De plus, chacun était génétiquement unique et avait une signature de responsabilité polygénique.
conclusion
Les résultats de l’étude ont remis en question les systèmes de diagnostic actuels et ont souligné que les représentations dimensionnelles du trouble bipolaire pouvaient s’adapter aux problèmes liés à des états psychiatriques mixtes mal expliqués avec la même présentation de symptômes (ou similaire).
Cela pourrait éclairer de nouvelles approches de la stratification des troubles bipolaires, une étape nécessaire pour améliorer la compréhension des mécanismes causaux de nombreux troubles psychiatriques.
MIMIC, une approche analytique unitaire utilisée dans cette étude, a confirmé que si les dimensions des symptômes identifiés pouvaient indexer plusieurs domaines couvrant les physiopathologies des troubles psychiatriques ; cependant, chacun avait une importance variable dans différentes catégories de diagnostic.
Ainsi, ces stratificateurs du trouble bipolaire ont fourni des biomarqueurs phénotypiques génétiquement validés pour explorer les mécanismes régissant ce trouble.
MIMIC a estimé simultanément et systématiquement les relations entre les symptômes, les facteurs communs et les PRS. Surtout, cela a réduit le biais potentiel dû à l’erreur de mesure et aux tests multiples.
À l’avenir, à mesure que de grandes GWAS sur le trouble bipolaire deviendront disponibles, la puissance de prédiction PRS augmentera également, ce qui faciliterait la construction de sous-échantillons plus homogènes, tels que le trouble bipolaire de type 1 (spécificité plus élevée), ce qui, à son tour, aiderait à la découverte de composantes causales plus spécifiques en psychiatrie.
Ainsi, la psychiatrie de précision pourrait utiliser les dimensions des symptômes pour le diagnostic psychiatrique à l’avenir, quel que soit le diagnostic principal.
