Une équipe de recherche de l'Institut des neurosciences de l'Université de Barcelone (UBneuro) a mené une étude décrivant un nouveau mécanisme moléculaire qui affecte le traitement de l'ARN et modifie le processus de synthèse des protéines dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'étude, qui a été réalisée sur des échantillons post-mortem de patients et sur des modèles animaux de la maladie, stimulera la conception de futures thérapies pour traiter cette démence et d'autres troubles neurologiques.
Cristina Malagelada, qui a dirigé l'étude, et Genís Campoy-Campos, son premier auteur, ont publié l'article dans Recherche sur les acides nucléiques. Malagelada est professeur à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'UB et à l'UBneuro et, avec Campoy-Campos, sont membres du Centre de recherche biomédicale sur les maladies neurodégénératives (CIBERNED).
Une nouvelle fonction pour la protéine RTP801
La maladie d'Alzheimer est le type de démence le plus courant et entraîne un déclin progressif des capacités cognitives, de la mémoire et du langage, ainsi que des troubles émotionnels et psychiatriques. Elle se caractérise par l’accumulation de plaques β-amyloïdes à l’extérieur des neurones et de protéine tau hyperphosphorylée à l’intérieur des neurones, qui altèrent le fonctionnement cérébral et provoquent la mort cellulaire.
Cette étude révèle un rôle jusqu'alors inconnu de la protéine RTP801, un facteur de réponse au stress abondant chez les patients atteints de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. Selon les résultats, cette protéine peut modifier les mécanismes moléculaires qui soutiennent la survie neuronale en affectant la traduction de l'ARN en protéines.
Malagelada dit que « jusqu'à présent, nous savions que la protéine RTP801, présente dans les neurones de l'hippocampe, était impliquée dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer, comme nous l'avons publié dans un article précédent (Mort cellulaire et maladie2021). À l’époque, nous avons découvert que les niveaux de cette protéine étaient significativement élevés dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer et dans les échantillons post-mortem de patients, et que ces valeurs étaient corrélées à la progression de la maladie. »
« Sur le plan mécanistique, nous avons observé que la réduction de l'expression de RTP801 prévenait les déficits cognitifs et l'inflammation, notamment en atténuant l'activation de l'inflammasome de l'hippocampe, c'est-à-dire la machinerie qui traite les cytokines dans les réponses inflammatoires et entraîne la gliose (réactivation et prolifération des cellules gliales) », poursuit l'expert.
Pourquoi ce mécanisme est-il crucial pour la santé neuronale ?
L'étude décrit comment le facteur RTP801 régule négativement l'activité du complexe d'ARNt ligase (ARNt-LC), qui est essentiel au traitement des molécules d'ARN. Dans le contexte de la maladie d'Alzheimer, des niveaux plus élevés de RTP801 peuvent inhiber ce complexe et causer des problèmes d'épissage de l'ARN et de production ultérieure de protéines pertinentes, telles que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), exacerbant les problèmes cognitifs dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer.
Campoy-Campos note que « dans cette étude, nous avons constaté que des niveaux élevés de RTP801 interfèrent avec le complexe d'ARNt ligase, qui est responsable du traitement de l'ARN, en particulier dans le processus de ligature de ses exons, une fois que les introns ont été clivés. Le processus se déroule à la fois dans l’ARN messager – qui contient les informations nécessaires à la construction de la protéine – et dans les ARN de transfert, qui transportent les acides aminés pour la traduire ». Le chercheur souligne que « ce processus est vital pour la synthèse correcte des protéines au niveau du ribosome, les organites cellulaires où s'effectue la traduction de l'ARN en protéines ».
Fait intéressant, cette interaction entre RTP801 et le complexe ARNt ligase affecte également la liaison à l’ARN d’un facteur de transcription appelé XBP1. Ce facteur aide les cellules à faire face au stress dans le réticulum endoplasmique – un organe formé par un ensemble de citernes et de cavités membraneuses dans le cytoplasme cellulaire – et favorise l'expression du BDNF, une neurotrophine essentielle à la transmission synaptique, à la mémoire et à la survie neuronale.
Genís Campoy-Campos, premier auteur
Le traitement altéré de l’ARN – conséquence de niveaux élevés de RTP801 – est extrêmement préjudiciable aux neurones, perturbant leur capacité à synthétiser des protéines et à répondre au stress. Comme le souligne Malagelada, cette modification du traitement de l'ARN ajoute un nouveau composant toxique à l'évolution jusqu'ici connue de la maladie d'Alzheimer. « Nous abordons désormais la toxicité des ARN non liés et ses conséquences en tant que nouveau mécanisme neurodégénératif dans la maladie d'Alzheimer », dit-elle.
Stimuler les futures thérapies pour traiter les maladies neurodégénératives
La découverte de nouvelles fonctions de la protéine RTP801 pourrait ouvrir de futures options thérapeutiques pour aborder le traitement des pathologies neurodégénératives et préserver les fonctions cérébrales et la santé neuronale. En ce sens, Malagelada souligne que « si nous parvenons à concevoir des inhibiteurs de la protéine RTP801 – sur lesquels nous travaillons actuellement – ou à préserver l'activité du complexe ARNt ligase, nous pourrions bloquer spécifiquement les fonctions les plus toxiques de ce facteur et préserver les fonctions essentielles. processus neuronaux ».
Les chercheurs concluent que « cela offre une nouvelle gamme d’options thérapeutiques innovantes dans le contexte de ces troubles neurologiques ».
