Dans une étude récente publiée dans la revue JAMA Cardiologie, un groupe de chercheurs a identifié des variantes rares de perte de fonction prédite associées à la fibrillation auriculaire (FA) et a élucidé leur rôle dans le risque de FA, de cardiomyopathie et d'insuffisance cardiaque (IC) en combinaison avec un score de risque polygénique (PRS).
Étude : Variations génétiques rares et fréquentes à l'origine du risque de fibrillation auriculaire. Crédit photo : hywards / Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
La FA est l’arythmie cardiaque la plus courante associée à des risques accrus d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque et de décès prématuré. Bien que les études d’association pangénomique (GWAS) aient identifié des variantes génétiques courantes liées à la FA, l’identification précise des gènes causaux spécifiques reste un défi de taille. Cependant, les variantes codantes rares ont souvent des effets importants sur le risque de maladie et le pronostic, ce qui peut être cliniquement significatif. Des études récentes suggèrent des tests génétiques pour certaines sous-populations atteintes de FA. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les fondements génétiques de la FA, en particulier l’impact des variantes rares, afin d’améliorer la stratification des risques et de développer des thérapies ciblées.
À propos de l'étude
La présente étude a été menée dans la biobanque du Royaume-Uni (Royaume-Uni) et a suivi les lignes directrices STROBE (Stringening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology). Les participants ont donné leur consentement éclairé et une approbation éthique a été obtenue. La biobanque britannique comprend des données génétiques et cliniques sur près de 500 000 individus. Des variantes codantes rares ont été analysées à l’aide de tests de charge basés sur les gènes, en se concentrant sur les variantes rares de perte de fonction prévue (pLOF) sur 17 979 gènes. Des tests secondaires pour les variantes faux-sens rares ont également été menés.
Les variantes avec des fréquences d'allèles mineurs inférieures à 1 % ont été incluses, à l'exclusion des masques génétiques avec un nombre cumulé d'allèles inférieur à 10. Les associations ont été testées à l'aide d'une régression à l'échelle du génome, en ajustant l'âge, le sexe et les composantes principales, avec une signification fixée à P < 2,77 × 10.−6. Les analyses de sensibilité et la réplication dans des ensembles de données externes ont assuré la robustesse. Protéines et Acide ribonucléique L'expression (ARN) a été évaluée pour les gènes avec des variantes pLOF significatives.
Le PRS a été calculé pour l'impact de la variation génétique commune, normalisée à une moyenne de 0 avec un écart type (ET) de 1. Les rapports de cotes (OR) pour la FA ont été dérivés de modèles de régression logistique. Les risques d'incident de FA, de cardiomyopathie et d'IC ont été évalués à l'aide de modèles de régression de Cox, ajustés en fonction des facteurs de risque cliniques, avec un suivi jusqu'au diagnostic de FA, au décès ou à la fin de l'étude.
Résultats de l'étude
L'étude a mené des tests d'association basés sur les gènes sur l'exome de 403 990 individus. Les caractéristiques de base indiquaient un âge médian de 58 ans, avec 54,1 % de femmes participantes. Au total, 31 124 personnes atteintes de FA ont été définies comme des cas, tandis que 372 871 ont servi de témoins. Des associations significatives entre la FA et les variantes de pLOF ont été trouvées dans la plakophiline 2 (PKP2), la caténine alpha 3 (CTNNA3), le cadre de lecture ouvert 71 du chromosome 10 (C10orf71), la lysine déméthylase 5B
(KDM5B), les gènes Titin (TTN) et Ribosomal Protein L3 (RPL3L). Les associations pour TTN et RPL3L ont déjà été signalées. Ces résultats ont été reproduits dans une cohorte externe de 17 910 personnes atteintes de FA et 149 348 témoins. Les analyses d'expression des protéines et de l'ARN ont montré que la plupart des gènes associés étaient principalement exprimés dans les cardiomyocytes.
Les analyses secondaires se sont concentrées sur les variantes de pLOF dans les isoformes cardiaques TTN et les exons exprimés de manière constitutive, révélant un OR encore plus important pour la FA. De plus, des tests génétiques secondaires pour les variantes faux-sens rares ont identifié une association avec le facteur d'ubiquitination E4B (UBE4B). Les analyses de sensibilité ont confirmé la robustesse des résultats, sauf pour RPL3L et UBE4B. Les analyses PRS ont montré un OR significatif pour la FA, avec un modèle combiné de variantes PRS et pLOF indiquant un OR nettement accru pour la FA dans les groupes à haut risque. Le RC combiné pour la FA dans les groupes à haut risque était de 7,08 (IC à 95 %, 6,03-8,28).
L'évaluation du risque d'incident de FA excluait les personnes présentant une FA, une IC ou une cardiomyopathie prévalentes au départ. Au cours d'un suivi médian de 13,3 ans, 24 061 personnes ont reçu un diagnostic de FA incidente. Les personnes présentant un PRS élevé et une variante rare de pLOF présentaient un rapport de risque (HR) significativement accru pour la FA incidente par rapport aux groupes à faible risque. Les analyses de risque absolu ont indiqué une incidence cumulée de FA de 28,55 % à l'âge de 80 ans pour les personnes à haut risque, contre 8,1 % pour les groupes à faible risque. Les analyses de sensibilité chez des individus non apparentés ont corroboré ces résultats.
La prédisposition génétique à la FA influence également le risque d'IC et de cardiomyopathie. De rares variantes de pLOF dans les gènes associés à la FA conféraient une augmentation des FC en cas de FA incidente, de cardiomyopathie et d'IC. L'exclusion des variantes TTN a atténué ces effets, en particulier pour la cardiomyopathie et l'IC. L'AF PRS était significativement associé à la FA mais pas à la cardiomyopathie ou à l'IC. Chez les individus diagnostiqués avec une FA après l'inclusion, les variantes rares de pLOF étaient liées à une augmentation de la fréquence cardiaque pour la cardiomyopathie, mais pas lors de l'exclusion des variantes TTN ou de la prise en compte du PRS. Dans un autre sous-groupe présentant une cardiomyopathie ou une IC incidente, aucune association significative n'a été trouvée entre les variantes de pLOF ou le PRS et la FA incidente. Les analyses de sensibilité et l’application d’un délai de grâce de 30 jours n’ont pas modifié substantiellement les résultats.
Conclusions
Pour résumer, dans cette étude d’association génétique, les chercheurs ont analysé les données de séquençage de l’exome entier de plus de 400 000 participants de la UK Biobank, dont 31 000 atteints de FA. Ils ont identifié des variantes rares de pLOF dans plusieurs gènes, augmentant considérablement le risque de FA. La combinaison des PRS avec ces variantes rares a encore augmenté le risque de FA incidente. De nouvelles associations ont été trouvées avec CTNNA3 et KDM5B, tout en confirmant les liens avec TTN et PKP2. Les résultats suggèrent que l’inclusion de variations génétiques courantes et rares peut améliorer la stratification du risque de FA, ce qui étaye les tests génétiques dans des groupes de patients spécifiques, en particulier ceux présentant une FA à début précoce.
