Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, des amas d'α-synucléine (alpha-synucléine), parfois appelée «protéine de Parkinson», se trouvent dans le cerveau.
Ceux-ci détruisent les membranes cellulaires, entraînant éventuellement la mort cellulaire. Maintenant, une nouvelle méthode développée à l'Université de technologie de Chalmers, en Suède, révèle comment la composition des membranes cellulaires semble être un facteur décisif pour la façon dont de petites quantités d'α-synucléine causent des dommages.
La maladie de Parkinson est une maladie incurable dans laquelle les neurones, les cellules nerveuses du cerveau, se dégradent progressivement et les fonctions cérébrales sont perturbées. Les symptômes peuvent inclure des tremblements involontaires du corps et la maladie peut causer de grandes souffrances. Pour développer des médicaments pour ralentir ou arrêter la maladie, les chercheurs tentent de comprendre les mécanismes moléculaires derrière la façon dont l'α-synucléine contribue à la dégénérescence des neurones.
Il est connu que les mitochondries, les compartiments producteurs d'énergie dans les cellules, sont endommagées dans la maladie de Parkinson, probablement en raison des «amyloïdes» de l'α-synucléine. Les amyloïdes sont des amas de protéines disposées en longues fibres avec une structure centrale bien ordonnée, et leur formation est à l'origine de nombreux troubles neurodégénératifs.
Les amyloïdes ou même des amas plus petits d'α-synucléine peuvent se lier aux membranes mitochondriales et les détruire, mais les mécanismes précis sont encore inconnus.
La nouvelle étude, récemment publiée dans la revue PNAS, se concentre sur deux types différents de vésicules membranaires, qui sont des «capsules» de lipides qui peuvent être utilisées comme mimiques des membranes présentes dans les cellules. L'une des vésicules est constituée de lipides qui se trouvent souvent dans les vésicules synaptiques, l'autre contient des lipides liés aux membranes mitochondriales.
Les chercheurs ont découvert que la protéine de Parkinson se lierait aux deux types de vésicules, mais ne causait que des changements structurels aux vésicules de type mitochondrial, qui se déformaient asymétriquement et fuyaient leur contenu.
« Maintenant, nous avons développé une méthode qui est suffisamment sensible pour observer comment l'α-synucléine interagit avec les vésicules du modèle individuel. Dans notre étude, nous avons observé que l'α-synucléine se lie – et détruit – aux membranes de type mitochondrial, mais il n'y a pas eu de destruction de les membranes des vésicules synaptiques.
Les dommages se produisent à une concentration nanomolaire très faible, où la protéine n'est présente que sous forme de monomères – des protéines non agrégées. Une telle faible concentration en protéines a été difficile à étudier auparavant, mais les réactions que nous avons détectées maintenant pourraient être une étape cruciale au cours de la maladie « , explique Pernilla Wittung-Stafshede, professeur de biologie chimique au Département de biologie et de génie biologique.
La nouvelle méthode des chercheurs de la Chalmers University of Technology permet d'étudier de petites quantités de molécules biologiques sans utiliser de marqueurs fluorescents. C'est un grand avantage lors du suivi des réactions naturelles, car les marqueurs affectent souvent les réactions que vous souhaitez observer, en particulier lorsque vous travaillez avec de petites protéines telles que l'α-synucléine.
« Les différences chimiques entre les deux lipides utilisés sont très faibles, mais nous avons quand même observé des différences dramatiques dans la façon dont l'α-synucléine a affecté les différentes vésicules », explique Pernilla Wittung-Stafshede.
« Nous pensons que la chimie des lipides n'est pas le seul facteur déterminant, mais aussi qu'il existe des différences macroscopiques entre les deux membranes – telles que la dynamique et les interactions entre les lipides. Personne n'a vraiment examiné de près ce qui arrive à la membrane elle-même lorsque α -synucléine s'y lie, et jamais à ces faibles concentrations. «
La prochaine étape pour les chercheurs est d'étudier des variantes de la protéine α-synucléine avec des mutations associées à la maladie de Parkinson et d'étudier des vésicules lipidiques qui sont plus similaires aux membranes cellulaires.
« Nous voulons également effectuer des analyses quantitatives pour comprendre, au niveau mécanique, comment les protéines individuelles se rassemblant à la surface de la membrane peuvent causer des dommages », explique Fredrik Höök, professeur au Département de physique, qui a également participé à la recherche.
« Notre vision est d'affiner davantage la méthode afin que nous puissions étudier non seulement des vésicules lipidiques individuelles, petites – 100 nanomètres -, mais également suivre chaque protéine une par une, même si elles ne font que 1-2 nanomètres. Cela aiderait nous révélons comment de petites variations dans les propriétés des membranes lipidiques contribuent à une réponse aussi différente à la liaison aux protéines que nous avons maintenant observé. «
La source:
Université de technologie de Chalmers
