Dans les maladies comme Parkinson et Alzheimer, les protéines spécifiques se sont mal ouvertes et agglomér, formant des agrégats toxiques qui endommagent les cellules cérébrales. Le processus de protéines agglomératifs spontanément est appelé agrégation de protéines et les chercheurs ont développé de nouvelles méthodes pour générer des anticorps spécifiques d'agrégats en tant que sondes ou modulateurs spécifiques du processus d'agrégation.
Cette nouvelle méthode surmonte des défis importants pour caractériser ces structures protéiques complexes et souvent transitoires. Les travaux seront présentés lors de la 69e réunion annuelle de la Biophysical Society, qui se tiendra du 15 au 19 février 2025 à Los Angeles.
La plupart des agrégats pathologiques, appelés oligomères, sont difficiles à étudier avec des méthodes traditionnelles, en raison de leur nature éphémère et de leur variabilité structurelle. Les anticorps, connus pour leur liaison cible précis, offrent un outil puissant pour étudier ces structures, mais la génération d'anticorps contre de telles cibles transitoires a été un obstacle majeur.
Cette nouvelle plate-forme intègre la conception informatique et l'évolution dirigée pour développer de nouveaux anticorps, qui sont ensuite dépistés pour leur capacité à se lier à cibler des agrégats ou à inhiber le processus d'agrégation. « Nous pouvons considérablement accélérer le processus de découverte et de production, ce qui peut gagner du temps et des ressources », a déclaré Francesco Aprile, PhD, professeur agrégé en chimie biologique à Imperial College London, qui a dirigé l'étude.
En utilisant cette plate-forme, APRILE et ses collègues ont réussi à générer des anticorps (nanobodies) à domaine unique ciblant des protéines intrinsèquement désordonnées, ou des protéines qui ne sont pas définies par une structure tridimensionnelle spécifique, mais qui change constamment. « Ce que font ces protéines intrinsèquement désordonnées, c'est qu'ils commencent à s'auto-assembler et à former des oligomères et des agrégats tels que les fibrilles amyloïdes, qui sont une caractéristique d'Alzheimer », a déclaré Aprile.
Les nanobodies développées par les chercheurs peuvent cibler différents assemblages d'amyloïde-bêta et d'alpha-synucléine, de protéines associées aux maladies d'Alzheimer et de Parkinson, respectivement. Ces nanobodies peuvent fournir des informations précieuses sur ce qui fait que ces protéines forment des oligomères toxiques.
Notre plate-forme représente une progression importante dans notre capacité à étudier l'auto-assemblage des protéines. En générant efficacement des nanobodies contre ces cibles difficiles, nous pouvons maintenant approfondir les mécanismes qui sous-tendent ces processus et leur rôle dans la maladie. «
Francesco Aprile, PhD, professeur agrégé en chimie biologique, Imperial College London
Surtout, la recherche a identifié des régions spécifiques au sein de l'amyloïde-bêta et de l'alpha-synucléine qui pourraient être des cibles thérapeutiques prometteuses. Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour le développement de médicaments visant à traiter la maladie d'Alzheimer et de Parkinson.
L'après-midi a noté: « En ciblant ces assemblages de protéines clés, nous pouvons être en mesure de ralentir ou même de prévenir la progression de la maladie ».
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