Une nouvelle recherche révèle des anomalies de la microcoagulation et des molécules inflammatoires dans le long COVID

Au 18 octobre 2022, plus de 625 millions de personnes dans le monde avaient été infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS‑CoV‑2), l’agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Étude: Des niveaux accrus de molécules inflammatoires dans le sang des patients atteints de Long COVID indiquent une endothéliite thrombotique. Crédit d’image : Dai Yim / Shutterstock.com

Introduction

De nombreux survivants présentent des symptômes à long terme pendant des mois après la résolution clinique de l’infection virale. On parle alors de séquelles post-aiguës du COVID-19 (PASC) ou long Covid.

Six mécanismes ont été proposés pour les longs symptômes de COVID, qui comprennent la persistance du SRAS-CoV-2, l’hyperactivation des plaquettes et la formation de micro-caillots, la formation d’auto-anticorps, l’immunité dérégulée, le dysfonctionnement multi-organes et la réactivation du SRAS-CoV-2 à partir de dormance.

Une nouvelle étude publiée sur le serveur de prépublication medRxiv* détermine comment l’activation endothéliale et l’inflammation contribuent à la formation de microcaillots dans le PASC.

Activation plaquettaire et microcaillots fibrinaloïdes

Des rapports antérieurs ont décrit la présence de micro-caillots dans la circulation des patients atteints de Covid depuis longtemps. Ces microcaillots, qui résistent à la dégradation normale des caillots par la fibrinolyse, sont composés de fibrine amyloïde et peuvent résulter de l’activation plasmatique par la protéine de pointe SARS-CoV-2.

Dans ces microcaillots se trouve un ensemble de produits chimiques inflammatoires piégés tels que l’alpha 2-antiplasmine (α2AP), diverses chaînes de fibrinogène, le facteur von Willebrand (vWF), le facteur plaquettaire 4 (PF4), l’amyloïde sérique A (SAA) et divers anticorps. Ainsi, la coagulopathie aiguë caractérise le COVID-19 aigu sévère.

Sans résoudre ce processus, une hypoxie persistante et toxique et un mauvais échange d’oxygène au niveau des tissus peuvent causer des dommages persistants. Un rapport récent a montré une incidence plus élevée que prévu de caillots et d’autres événements vasculaires jusqu’à 49 semaines après le début de l’infection aiguë.

Les preuves publiées jusqu’à présent indiquent une inflammation endothéliale généralisée, et les causes sous-jacentes sont un système fibrinolytique défaillant (inadéquat) et une coagulopathie persistante.”

À propos de l’étude

La présente étude identifie des marqueurs dans la fraction soluble du sang, par opposition aux composants solides, qui pourraient aider à confirmer le rôle de la pathologie endothéliale et de la coagulopathie dans le long COVID.

Les biomarqueurs ont été sélectionnés à partir de rapports antérieurs dans lesquels ils étaient décrits comme étant piégés dans les microcaillots et comprenaient vWF, PF4, SAA et α-2AP. En outre, les marqueurs de lésions endothéliales, y compris la molécule d’adhésion endothéliale-leucocytaire 1 (E-sélectine) et la molécule d’adhésion des cellules endothéliales plaquettaires1 (PECAM-1), ont également été analysés.

Chacune de ces molécules est libérée lors de l’activation endothéliale ou de l’activation anormale des voies de coagulation. Certains, comme l’α-2AP, altèrent la fibrinolyse, permettant ainsi la survenue d’une thrombose microvasculaire autour des caillots anormaux et augmentant le risque de thromboembolie. Cette molécule est déjà un marqueur prédictif de mauvais résultats chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires.

Les marqueurs de la dysfonction endothéliale ont été choisis en raison du rôle central de ce phénomène dans les COVID longs. En plus de rechercher des augmentations de ces composés dans les COVID longs, les scientifiques ont examiné leur participation aux interactions protéine-protéine avec les protéines plasmatiques pour déclencher la formation de microcaillots et avec les récepteurs plaquettaires pour provoquer une hyperactivation plaquettaire.

Qu’a montré l’étude ?

Les six molécules étaient présentes à des niveaux moyens plus élevés chez les patients atteints de COVID long par rapport aux autres, corroborant ainsi les recherches antérieures.

Plus précisément, les niveaux d’α-2AP ont dépassé les limites normales supérieures, avec des niveaux moyens accrus des cinq autres molécules dans les échantillons de patients COVID depuis longtemps par rapport aux témoins. Les niveaux réels sont probablement beaucoup plus élevés, suggèrent les chercheurs.

Ceci est alarmant si l’on tient compte du fait qu’il a déjà été démontré qu’une quantité importante de la charge totale de ces molécules inflammatoires est piégée dans des microcaillots résistants à la fibrinolyse (diminuant ainsi le niveau apparent des molécules solubles.”

Ces molécules médient l’inflammation et l’activation des plaquettes, déclenchant des lésions endothéliales et des lésions vasculaires étendues. L’étude actuelle a ajouté à cette connaissance en montrant comment leurs concentrations dans la fraction soluble du plasma ont été augmentées chez les longs patients COVID.

Les six marqueurs sont impliqués dans divers processus de coagulation. Par exemple, le vWF déclenche l’activation et l’agrégation plaquettaires intravasculaires, entraînant ainsi une thrombose due à la liaison du fibrinogène. De plus, le SAA se lie à plusieurs molécules de la matrice extracellulaire et aux récepteurs endothéliaux de type péage (TLR), contribuant ensuite à la libération de médiateurs inflammatoires et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS).

La lésion de l’endothélium qui en résulte est liée à une altération fonctionnelle de ce tissu et à la formation précoce d’athérome. Ce processus active également l’inflammasome NLRP3, provoquant alors la production de thrombine en activant la cascade de coagulation.

Concentration de molécules inflammatoires [or % antigen in the case of Von Willebrand Factor (VWF)] dans les contrôles et Long COVID dans la circulation systémique. (UN) SAA-, (*p<0,05), (B) α2AP-(**p<0,01), (C) PF4-(*p<0,05) et (RÉ) Concentrations de VWF dans les contrôles et Long COVID utilisant PPP (*p<0,05). (E) E-sélectine-et (**p<0,01). (F) Concentrations de PECAM-1 chez les témoins et Long COVID utilisant du sérum (*p<0,05). Abréviations : SAA : Amyloïde A sérique, α-2AP : α-2 antiplasmine, PF4 : Facteur plaquettaire 4, VWF : Facteur de Von Willebrand, E-sélectine : molécule d’adhésion endothéliale-leucocytaire 1, PECAM-1 : Molécule d’adhésion des cellules endothéliales plaquettaires-1, PPP : Plasma pauvre en plaquettes.

Des niveaux accrus d’α-2AP provoquent la résistance des microcaillots à la fibrinolyse en se liant à la plasmine, qui possède des propriétés fibrinolytiques. Cela provoque la formation de caillots dans les artères et les veines, une embolie et un accident vasculaire cérébral ischémique.

Les niveaux accrus de sélectine E confirment également l’activation endothéliale. Cette molécule relie les globules blancs aux cellules endothéliales, leur permettant de rouler sur l’endothélium activé et, en fin de compte, de déclencher l’adhésion plaquette-endothélium.

Il a été signalé que la sélectine E et la PECAM-1 provoquaient des microcaillots et une hyperactivation plaquettaire dans des échantillons de sang de patients en bonne santé, ce qui a été signalé de la même manière dans des échantillons précédents obtenus de patients atteints de COVID depuis longtemps. Ces événements pourraient être dus à des interactions protéine-protéine avec des protéines plasmatiques qui provoquent un mauvais repliement et des récepteurs plaquettaires qui conduisent à une hyperactivation.

conclusion

La coagulation altérée qui contribue aux lésions d’ischémie-reperfusion en raison de la formation de microcaillots de fibrine-amyloïde résistants à la fibrinolyse est un mécanisme clé responsable du développement d’un long COVID. Ceci est soutenu par la présence de tels caillots et des niveaux relativement élevés de six médiateurs inflammatoires qui jouent des rôles vitaux dans la coagulation et l’activation endothéliale.

Le processus pathologique commun est l’endothéliite thrombotique [comprising] microcaillots fibrinaloïdes anormaux, plaquettes hyperactivées, endothéliite et niveaux élevés de molécules inflammatoires prothrombotiques qui interagissent entre elles ainsi qu’avec les plaquettes et l’endothélium.”

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.