Les chercheurs ont trouvé un moyen de concevoir un anticorps capable d'identifier les particules toxiques qui détruisent les cellules cérébrales saines – une avancée potentielle dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer.
Leur méthode est capable de reconnaître ces particules toxiques, appelées oligomères bêta-amyloïdes, qui sont la marque de fabrique de la maladie, ce qui laisse espérer que de nouvelles méthodes de diagnostic pourront être développées pour la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence.
L'équipe, de l'Université de Cambridge, de l'University College de Londres et de l'Université de Lund, a conçu un anticorps qui est très précis pour détecter les oligomères toxiques et quantifier leur nombre. Leurs résultats sont rapportés dans le Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS).
Il existe un besoin urgent non satisfait de méthodes quantitatives pour reconnaître les oligomères – qui jouent un rôle majeur dans la maladie d'Alzheimer, mais sont trop difficiles à atteindre pour les stratégies de découverte d'anticorps standard. Grâce à notre stratégie de conception innovante, nous avons maintenant découvert des anticorps pour reconnaître ces particules toxiques. «
Michele Vendruscolo, auteur principal de l'étude et professeur, Cambridge Center for Misfolding Diseases
La démence est l'une des principales causes de décès au Royaume-Uni et coûte plus de 26 milliards de livres sterling chaque année, un chiffre qui devrait plus que doubler au cours des 25 prochaines années. Selon les estimations, le coût actuel de l'économie mondiale s'élève à près de 1 billion de livres sterling par an.
La maladie d'Alzheimer, la forme de démence la plus répandue, entraîne la mort des cellules nerveuses et la perte de tissus dans tout le cerveau, entraînant une défaillance de la mémoire, des changements de personnalité et des problèmes dans les activités quotidiennes.
Des amas anormaux de protéines appelées oligomères ont été identifiés par les scientifiques comme la cause la plus probable de démence. Bien que les protéines soient normalement responsables d'importants processus cellulaires, selon l'hypothèse amyloïde, lorsque les gens souffrent de la maladie d'Alzheimer, ces protéines – y compris spécifiquement les protéines bêta-amyloïdes – deviennent voyous et tuent les cellules nerveuses saines.
Les protéines doivent être étroitement réglementées pour fonctionner correctement. Lorsque ce processus de contrôle de la qualité échoue, les protéines se replient mal, déclenchant une réaction en chaîne qui mène à la mort des cellules du cerveau. Les protéines mal repliées forment des grappes anormales appelées plaques qui s'accumulent entre les cellules du cerveau, les empêchant de signaler correctement.
Les cellules cérébrales mourantes contiennent également des enchevêtrements, des brins torsadés de protéines qui détruisent un système de transport cellulaire vital, ce qui signifie que les nutriments et autres fournitures essentielles ne peuvent plus se déplacer à travers les cellules.
Il y a eu plus de 400 essais cliniques pour la maladie d'Alzheimer, mais aucun médicament pouvant modifier l'évolution de la maladie n'a été approuvé. Au Royaume-Uni, la démence est la seule affection parmi les 10 principales causes de décès sans traitement pour empêcher, arrêter ou ralentir sa progression.
« Bien que l'hypothèse amyloïde soit une opinion répandue, elle n'a pas été entièrement validée en partie parce que les oligomères amyloïdes-bêta sont si difficiles à détecter, donc il existe des opinions divergentes sur les causes de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Vendruscolo.
« La découverte d'un anticorps pour cibler avec précision les oligomères est, par conséquent, une étape importante pour surveiller la progression de la maladie, identifier sa cause et éventuellement la garder sous contrôle. »
Le manque de méthodes de détection des oligomères a été un obstacle majeur au progrès de la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Cela a entravé le développement d'interventions diagnostiques et thérapeutiques efficaces et conduit à une incertitude sur l'hypothèse amyloïde.
« Les oligomères sont difficiles à détecter, à isoler et à étudier », a déclaré le Dr Francesco Aprile, premier auteur de l'étude.
« Notre méthode permet la génération de molécules d'anticorps capables de cibler les oligomères malgré leur hétérogénéité, et nous espérons que cela pourrait être une étape importante vers de nouvelles approches diagnostiques. »
La méthode est basée sur une approche de découverte d'anticorps développée au cours des dix dernières années au Center for Misfolding Diseases.
Basée sur l'assemblage informatique d'assemblages anticorps-antigène, la méthode permet la conception d'anticorps pour des antigènes très difficiles, comme ceux qui ne vivent que très peu de temps.
En utilisant une stratégie de conception rationnelle qui permet de cibler des régions spécifiques, ou épitopes, des oligomères, et une large gamme d'expériences in vitro et in vivo, les chercheurs ont conçu un anticorps avec au moins trois ordres de grandeur une affinité plus grande pour les oligomères sur d'autres formes de bêta-amyloïde.
Cette différence est la caractéristique clé qui permet à l'anticorps de quantifier spécifiquement les oligomères dans des échantillons in vitro et in vivo.
L'équipe espère que cet outil permettra de découvrir de meilleurs candidats médicaments et de concevoir de meilleurs essais cliniques pour les personnes touchées par la maladie débilitante.
Ils ont également cofondé Wren Therapeutics, une société dérivée de biotechnologie basée à l'incubateur de chimie de la santé, dans le bâtiment récemment ouvert de chimie de la santé, dont la mission est de prendre les idées développées à l'Université de Cambridge et de les traduire en découverte de nouveaux médicaments pour traiter la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles du repliement des protéines.
L'anticorps a été breveté par Cambridge Enterprise, la branche de commercialisation de l'Université.
