Les chercheurs ont développé une stratégie pratique pour récupérer des informations biosynthétiques à partir de données métagénomiques fragmentées. Grâce à ces travaux, les chercheurs ont identifié et priorisé des produits naturels prometteurs présentant une activité antibactérienne ou anticancéreuse potentielle. L’étude a été publiée dans Spectre de microbiologieune revue ASM.
Les micro-organismes produisent de nombreux produits naturels qui sont devenus d’importants médicaments, notamment des antibiotiques et des médicaments anticancéreux. « La biosynthèse de ces produits naturels est codée par des groupes de gènes biosynthétiques (BGC), qui sont des groupes de gènes voisins qui travaillent ensemble pour produire un composé spécifique », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude, Lei Zhang, Ph.D., professeur de génie pharmaceutique à l’Université médicale de Jining en Chine. « Cependant, la plupart des micro-organismes de l’environnement ne peuvent pas encore être cultivés en laboratoire, et les BGC récupérés à partir d’assemblages métagénomiques sont souvent fragmentés entre des contigs (une série de séquences d’ADN qui se chevauchent). Cela rend difficile la reconstruction de voies biosynthétiques complètes et la détermination des groupes les plus susceptibles de produire des composés médicalement utiles. »
Pour développer leur nouvelle stratégie de récupération d’informations biosynthétiques à partir de données métagénomiques fragmentées, les chercheurs ont commencé avec des groupes de gènes biosynthétiques dont les produits avaient déjà été caractérisés expérimentalement et les ont utilisés comme « cartes » de référence. Ils ont recherché dans de grands ensembles de données métagénomiques des informations biosynthétiques connexes. Lorsque ces morceaux ont été fragmentés, ils ont utilisé les amas connus comme guides pour aider à reconstruire la voie manquante et prédire quels types de molécules elle pourrait produire. Ils ont ensuite synthétisé chimiquement des composés prédits sélectionnés et testé leur activité biologique. « Nous avons connecté l’exploration informatique des données métagénomiques à la validation expérimentale », a déclaré Zhang.
Les chercheurs ont découvert que les données métagénomiques fragmentées peuvent contenir des informations biosynthétiques précieuses qui seraient manquées si chaque fragment était analysé séparément. En utilisant des groupes de gènes biosynthétiques connus comme guides, ils ont pu reconstituer des voies candidates et identifier des produits bioactifs potentiels.
« Il est important de noter que nous sommes allés au-delà de la prédiction informatique. Nous avons synthétisé chimiquement 6 composés candidats et les avons testés sur 7 lignées de cellules cancéreuses. Les composés ont montré différents modèles d’activité cytotoxique, les composés D et E montrant l’activité la plus notable et des différences claires entre les lignées de cellules cancéreuses », a déclaré Zhang.
L’intérêt principal de ce travail est qu’il offre une voie permettant de transformer des BGC incomplets ou fragmentés en hypothèses testables sur les produits naturels. Au lieu de traiter les BGC partiels comme inutilisables, l’approche utilise des BGC caractérisés expérimentalement comme guides de reconstruction, puis concentre les ressources expérimentales sur des candidats disposant de bases plus solides pour une étude plus approfondie.
Dans le même temps, l’étude montre clairement que la reconstruction informatique et la prédiction des produits sont des étapes prioritaires : les structures chimiques, les activités biologiques et la valeur thérapeutique doivent encore être établies par des expériences appropriées.
« Les données métagénomiques fragmentées ne doivent pas simplement être traitées comme incomplètes ou inutilisables », a déclaré Zhang. « Notre étude montre qu’en utilisant des voies de biosynthèse connues comme guides, nous pouvons récupérer des informations biosynthétiques cachées, prioriser les produits naturels candidats prometteurs et les faire passer de la prédiction informatique aux tests expérimentaux. Cela fournit un moyen pratique d’explorer l’énorme potentiel chimique des micro-organismes que nous ne pouvons pas encore cultiver en laboratoire. »
Zhang a ajouté qu’une caractéristique centrale du travail est l’intégration de la découverte informatique et de la validation expérimentale. « Le flux de travail identifie les candidats pour la reconstruction, la prédiction de produits, la synthèse chimique et les tests biologiques, comme le démontrent les 6 composés évalués sur sept lignées de cellules cancéreuses », a déclaré Zhang. « Des expériences supplémentaires sont encore nécessaires pour confirmer leurs mécanismes biologiques, leurs profils d’activité et leur potentiel thérapeutique, ainsi que pour savoir si les produits prédits sont produits naturellement par les micro-organismes correspondants. »
