Une équipe internationale impliquant l'Institut de recherche chimique, un centre commun de l'Université de Séville et du Conseil national espagnol de la recherche, a développé une nouvelle technique qui accélérera la conception de médicaments ciblant les canaux ioniques, un type de protéine membranaire cellulaire impliqué dans de nombreuses maladies, allant des troubles psychiatriques à divers types de cancer.
La recherche, réalisée en collaboration avec l'Université d'East Anglia et le Qadram Institute (tous deux au Royaume-Uni), a été publiée dans le Journal of the American Chemical Society.
Les canaux ioniques sont des protéines de la membrane cellulaire qui régulent le passage des ions dans la cellule. Ils sont essentiels dans des processus aussi divers que la transmission nerveuse, la contraction musculaire ou la réponse immunitaire et leur dysfonctionnement est associé à de nombreux troubles, ce qui en fait des cibles thérapeutiques de grand intérêt.
Jusqu’à présent, étudier la façon dont les médicaments interagissaient avec ces protéines nécessitait de les isoler, un processus techniquement complexe qui pouvait modifier leur comportement. Notre technique, basée sur la résonance magnétique nucléaire, nous permet d'étudier ces interactions dans les cellules vivantes, ce qui fournit des informations plus pertinentes sur le plan biologique. »
Jesús Angulo, Institut de recherche chimique
La nouvelle technique est plus rapide (basée sur des expériences qui durent moins d’une heure), plus économique et nettement plus simple, car elle élimine le besoin de processus complexes de purification préliminaire des protéines ou de manipulation d’échantillons.
Les chercheurs pensent que leur méthode pourrait devenir un outil standard pour les études structure-activité, qui cherchent à comprendre le lien entre la structure chimique d’une molécule et son effet pharmacologique.
« Notre technique pourrait accélérer considérablement le développement de médicaments ciblant les canaux ioniques et d'autres protéines membranaires, ouvrant ainsi de nouvelles possibilités de recherche dans de multiples domaines, des maladies neurologiques et cardiovasculaires aux maladies métaboliques et oncologiques », explique Leanne Stokes de l'Université d'East Anglia.
Un nouvel outil pour les études pharmacologiques
La nouvelle technique a été testée sur les récepteurs P2X7, des canaux ioniques qui sont des cibles thérapeutiques contre la dépression, certains troubles du spectre autistique et certains types de cancer.
« Nous avons montré que nous pouvons identifier, sur des cellules vivantes, quelles parties du médicament interagissent avec la protéine, ce qui nous permet d'optimiser ces interactions ; c'est une information essentielle pour développer des médicaments plus efficaces et plus spécifiques », explique Serena Monaco, chercheuse à l'Institut Quadram de Norwich.
De plus, grâce au logiciel développé à l'IIQ-CSIC-US, les auteurs ont combiné leurs données expérimentales avec des modèles tridimensionnels de liaison médicament-récepteur, générés par bioinformatique. Cela leur a permis de valider quels modèles générés par ordinateur correspondaient réellement aux observations en laboratoire.
« L'interaction entre le médicament et la protéine peut être comparée à un verrou et une clé : la protéine membranaire est le verrou et notre clé est le médicament. Mais nous devons non seulement trouver la bonne clé, mais nous devons également trouver comment l'insérer pour qu'elle s'ouvre plus efficacement », explique Angulo. « Les modèles bioinformatiques sont essentiels à la conception de nouveaux médicaments. Pouvoir valider des modèles informatiques tridimensionnels sur des cellules vivantes représente un nouveau paradigme dans le développement de médicaments ciblant ces protéines », conclut le chercheur.
L'étude a été financée par le Conseil britannique de recherche en biotechnologie et en sciences biologiques (BBSRC), la bourse UKRI Future Leaders et le ministère espagnol de la Science et de l'Innovation (en collaboration avec le Fonds européen de développement régional FEDER).
