Les découvertes du Benaroya Research Institute de Virginia Mason (BRI) ont identifié une nouvelle voie de protection cellulaire qui cible une vulnérabilité commune à plusieurs virus pandémiques différents, et des collaborateurs de la Case Western Reserve University, de la Boston University School of Medicine et de MRIGlobal ont montré que cette voie peut protéger les cellules contre l'infection par le virus Ebola et les coronavirus, comme le SRAS-CoV-2.
Publié aujourd'hui dans Science, ces nouvelles découvertes permettent de mieux comprendre les mécanismes cellulaires impliqués dans la résistance virale qui peuvent éclairer les futurs traitements et thérapies contre les maladies infectieuses virales.
La recherche met en lumière un rôle complètement nouveau pour les deux gènes identifiés et une approche unique pour inhiber la fusion et l'entrée de virus dans les cellules humaines – nous rapprochant de la prochaine génération de thérapies antivirales.
Les chercheurs ont utilisé un écran d'activation de gène à médiation par transposon pour rechercher de nouveaux gènes susceptibles de prévenir l'infection par le virus Ebola. Cette nouvelle stratégie de criblage – qui sert de modèle pour découvrir un mécanisme de résistance contre d'autres agents pathogènes dangereux – a révélé que le gène transactivateur CMH de classe II (CIITA) induit une résistance dans des lignées cellulaires humaines en activant l'expression d'un deuxième gène, CD74.
Une forme de CD74, connue sous le nom de p41, perturbe le traitement des protéines sur l'enveloppe de la protéine du virus Ebola par des protéases cellulaires appelées cathepsines. Cela empêche l'entrée du virus dans la cellule et l'infection. CD74 p41 a également bloqué la voie d'entrée dépendante de la cathepsine des coronavirus, y compris le SARS-CoV-2.
La découverte de ces nouvelles voies de protection cellulaire est extrêmement importante pour comprendre comment nous perturbons ou modifions le cycle d'infection virale pour une meilleure protection illicite contre les virus comme Ebola ou le SRAS-CoV-2. Et notre nouvelle stratégie nous aide à trouver des mécanismes qui ont échappé aux criblages génétiques conventionnels. «
Adam Lacy-Hulbert, PhD., Auteur principal de l'étude et chercheur principal, Benaroya Research Institute
Les résultats illustrent un nouveau rôle pour les gènes que l'on croyait auparavant impliqués dans des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T et B plus conventionnelles. Par exemple, la CIITA était considérée comme importante pour la communication entre les cellules immunitaires, mais elle n'avait pas été auparavant considérée comme un moyen pour les cellules de se défendre contre les virus.
« En tant que virologue, je suis enthousiasmée non seulement par ce que cela signifie pour le virus Ebola, mais aussi par les implications plus larges pour d'autres virus », a déclaré Anna Bruchez, Ph.D., instructeur en pathologie, Case Western Reserve University et co-auteur de l'étude.
« De nombreux virus, y compris les coronavirus, utilisent des protéases de la cathepsine pour les aider à infecter les cellules. Heureusement, lorsque le SRAS-CoV-2 est apparu, j'étais récemment passé à Case Western et j'ai pu utiliser leurs laboratoires BSL3 spécialisés pour montrer que la voie CD74 était également bloquée. entrée endosomale par ce virus. Ainsi, ce mécanisme antiviral a évolué pour fonctionner contre de nombreux virus différents. «
« Nous ne comprenons vraiment pas les mécanismes cellulaires qui bloquent les infections virales, ce qui a limité notre capacité à répondre efficacement aux pandémies, y compris le coronavirus de cette année », a déclaré Lynda M. Stuart, MD, Ph.D., directeur adjoint de Bill & Melinda Gates Foundation, chercheur affilié à la BRI et co-auteur de l'étude.
«Nous avons vraiment besoin de thérapies capables de bloquer tous les virus, y compris les futurs pathogènes inconnus. Pour ce faire, nous devons trouver des voies communes ciblées par les virus, puis développer des approches pour bloquer ces vulnérabilités.
«Notre travail démontre une manière dont les cellules peuvent être modifiées pour ce faire, et nous espérons que nos connaissances ouvriront de nouvelles voies pour les scientifiques développant des thérapies et des interventions pour traiter les maladies infectieuses virales qui affectent des millions de vies dans le monde.
La source:
Institut de recherche Benaroya à Virginia Mason
Référence du journal:
Bruchez, A., et al. (2020) Le transactivateur du CMH de classe II CIITA induit une résistance cellulaire au virus Ebola et aux coronavirus de type SRAS. Science. doi.org/10.1126/science.abb3753
