Des chercheurs du Baylor College of Medicine ont identifié une petite molécule appelée 5D4 qui peut supprimer la croissance des cancers du sein et de l’ovaire dans des modèles animaux. 5D4 agit en se liant à la protéine TopBP1 dans les cellules cancéreuses, perturbant ainsi ses interactions avec plusieurs voies favorisant la croissance du cancer. La combinaison du 5D4 avec un autre inhibiteur du cancer, le talazoparib, améliore l’efficacité de l’activité anticancéreuse. L’étude, publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciencessoutient fortement la poursuite des recherches en vue de développer davantage cette stratégie pour une utilisation clinique.
Le développement du cancer implique de nombreuses étapes d’altérations génétiques et de dérégulation des voies de signalisation. Il y a environ 10 ans, notre équipe a découvert que la protéine TopBP1 se trouve à un point convergent de plusieurs voies cellulaires impliquées dans la croissance et la progression du cancer, ce qui en fait un candidat potentiel pour une thérapie ciblée contre le cancer.
M. Weei-Chin Lin, auteur correspondant, professeur de médecine-hématologie et oncologie et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor
Il est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. « Notre idée était d’identifier des molécules qui se lieraient à TopBP1 et interféreraient avec ses interactions avec les voies moléculaires favorisant la croissance du cancer. »
Lin et ses collègues rapportent dans l’étude actuelle que des années de travail progressif, examinant plus de 200 000 composés, suivies de plusieurs cycles d’optimisation des composés basés sur la structure, ont finalement produit leurs fruits. Ils ont découvert que 5D4 peut se lier à TopBP1 et l’empêcher efficacement de stimuler plusieurs voies moléculaires favorisant le cancer. Il est important de noter que le 5D4 peut inhiber l’activité du MYC dans le cancer. MYC est connu pour être très difficile à cibler. Leur découverte pourrait ouvrir une nouvelle voie pour cibler indirectement MYC avec les inhibiteurs de TopBP1.
« La protéine TopBP1 comporte plusieurs parties ou domaines qui remplissent diverses fonctions au sein des cellules. 5D4 inhibe des domaines spécifiques au sein de TopBP1 qui sont impliqués dans la progression du cancer sans interférer avec la fonction normale de la protéine dans la réplication cellulaire. Les domaines ciblés par 5D4 sont responsables de la régulation de E2F1, mutant p53, MYC et un processus appelé recombinaison homologue. Ainsi, 5D4 présente une activité anticancéreuse sans toxicité pour les tissus normaux », a déclaré Weei-Chin Lin. « Nous avons également constaté que la combinaison du 5D4 avec d’autres composés tels que les inhibiteurs de PARP améliore considérablement l’effet anticancéreux. Pris ensemble, nos résultats soutiennent fortement l’utilisation potentielle des inhibiteurs de TopBP1 comme traitement ciblé contre le cancer. »
« C’est très excitant d’avoir trouvé un inhibiteur de TopBP1 qui arrête réellement la croissance du cancer dans les cellules et dans les modèles animaux en laboratoire », a déclaré le premier auteur et co-correspondant, le Dr Fang-Tsyr Lin, professeur agrégé de médecine-hématologie et d’oncologie à Baylor. et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. « Notre prochaine étape consiste à continuer à développer ce composé pour des tests sur l’homme, afin d’optimiser son effet anticancéreux en combinaison avec d’autres inhibiteurs et de minimiser les toxicités potentielles. »
Kang Liu, Lidija A. Wilhelms Garan, Helena Folly-Kossi, Yongcheng Song et Shwu-Jiuan Lin ont également contribué à ce travail. Les auteurs sont affiliés au Baylor College of Medicine ou à l’Université médicale de Taipei.
Ce travail a été financé par des subventions du NIH (R01CA203824 et R01CA269971), des subventions du ministère de la Défense (W81XWH-18-1-0329, W81XWH-19-1-0369, W81XWH-22-1-0226 et W81XWH-22-1- 0534), un prix pilote du Rivkin Center for Ovarian Cancer et les prix T32CA174647 et T32GM136560.
