Les médicaments opioïdes sont très efficaces pour soulager la douleur, mais présentent de graves inconvénients. Leurs effets secondaires vont des étourdissements à une dépression respiratoire potentiellement mortelle. Leur utilisation illégale contribue chaque année à près d’un demi-million de décès dans le monde. Des chercheurs de l'Université de Genève (UNIGE) ont découvert une molécule, appelée nanobody NbE, qui se lie étroitement et durablement aux récepteurs cellulaires qui se lient habituellement aux opioïdes, bloquant ainsi l'activité des médicaments. De plus, les scientifiques ont pu créer des molécules encore plus petites conservant les mêmes propriétés, ce qui pourrait s’avérer bien plus efficace que les traitements actuels pour atténuer les effets nocifs des opioïdes. Ces résultats sont publiés dans la revue Communications naturelles.
Les opioïdes constituent une grande famille de produits pharmaceutiques qui comprend la morphine, le fentanyl et le tramadol. Ces médicaments puissants sont principalement utilisés comme analgésiques, mais déclenchent également un effet euphorisant en interagissant avec les cellules nerveuses du cerveau. Cependant, ils créent une forte dépendance et produisent des effets secondaires dangereux. Détournés de leur usage initial, les opioïdes naturels et synthétiques sont devenus les drogues les plus mortelles aux États-Unis, et cette crise sanitaire mondiale menace désormais l'Europe.
« Nous devons développer de toute urgence de nouvelles molécules pour mieux atténuer les effets secondaires pour les patients et gérer les risques de surdoses liées aux opioïdes », explique Miriam Stoeber, professeure agrégée au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine de l'UNIGE, qui a initié et coordonné le projet. « Pour comprendre le fonctionnement d'une molécule, nous devons savoir comment elle affecte les cellules du cerveau. Dans notre étude, nous avons utilisé de minuscules protéines naturelles dérivées d'anticorps de lama, appelées nanocorps, conçues pour se lier spécifiquement au récepteur cible à la surface de la cellule. »
Le fort pouvoir de liaison du nanocorps NbE
Des chercheurs de l'UNIGE ont découvert que le NbE, l'un des nanocorps étudiés, possède la capacité unique de se lier si étroitement et durablement à des récepteurs opioïdes spécifiques qu'il empêche les opioïdes de se lier à ces mêmes récepteurs, bloquant ainsi l'activité du médicament.
Pour déterminer comment NbE se lie à sa cible, nous avons utilisé des méthodes de biologie structurale à haute résolution, grâce au nouveau Centre d'Imagerie Dubochet. Nous avons identifié un mode de liaison unique dans lequel seule une petite partie du nanocorps est responsable de sa sélectivité correcte en matière de récepteur. Savoir précisément quelle partie du nanocorps est en jeu nous permet d’imaginer de nouvelles façons d’induire les mêmes effets avec les produits pharmaceutiques. »
Andreas Boland, professeur adjoint au Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des sciences de l'UNIGE, et co-dernier auteur de l'étude
Petites molécules, grands effets
Bien que nettement plus petits que les anticorps, les nanocorps restent assez gros. Leur production peut être coûteuse et il se peut qu’ils n’atteignent pas complètement les tissus cibles du corps. En collaboration avec l'équipe du professeur Steven Ballet de l'Université de Bruxelles, l'équipe de recherche de l'UNIGE a synthétisé in vitro un ensemble de molécules encore plus petites imitant l'élément clé du NbE responsable de la liaison sélectionnée aux récepteurs opioïdes. « En bloquant durablement les récepteurs opioïdes, nos nouvelles molécules ont le potentiel d'inverser ou de réduire les effets secondaires délétères des opioïdes. En cas de surdosage, elles pourraient constituer une option meilleure et plus durable que la naloxone, le traitement actuellement utilisé. affiner leur structure pour améliorer encore davantage leur efficacité et faciliter leur acheminement vers les cellules nerveuses ciblées du cerveau », conclut Miriam Stoeber.