Dans un peu de recherche « d’ingénierie inverse » utilisant des tissus cérébraux de cinq personnes décédées de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine disent avoir découvert qu’une molécule de sucre spéciale pourrait jouer un rôle clé dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Si d’autres recherches confirment la découverte, la molécule, connue sous le nom de glycane, pourrait servir de nouvelle cible pour les tests de diagnostic précoce, les traitements et peut-être la prévention de la maladie d’Alzheimer, affirment les chercheurs.
L’étude a été publiée en ligne le 20 avril dans le Journal de chimie biologique.
La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus courante aux États-Unis. Affectant environ 5,8 millions d’Américains, le trouble progressif survient lorsque les cellules nerveuses du cerveau meurent en raison de l’accumulation de formes nocives de protéines appelées amyloïde et tau.
Le nettoyage des formes pathogènes d’amyloïde et de tau est le travail des cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies. Des études antérieures ont révélé que lorsque le nettoyage est altéré, la maladie d’Alzheimer est plus susceptible de se produire. Chez certaines personnes, cela est causé par une surabondance d’un récepteur sur les cellules de la microglie, appelé CD33.
« Les récepteurs ne sont pas actifs par eux-mêmes. Quelque chose doit se connecter avec eux pour empêcher la microglie de nettoyer ces protéines toxiques dans le cerveau », déclare Ronald Schnaar, Ph.D., professeur de pharmacologie John Jacob Abel à la Johns Hopkins University School. de médecine et directeur du laboratoire qui a mené l’étude.
Des études antérieures des chercheurs ont montré que pour le CD33, ces molécules « connectrices » sont des sucres particuliers. Connues des scientifiques sous le nom de glycanes, ces molécules sont transportées autour de la cellule par des protéines spécialisées qui les aident à trouver leurs récepteurs appropriés. La combinaison protéine-glycane est appelée glycoprotéine.
Dans le but de découvrir quelle glycoprotéine spécifique se connecte au CD33, l’équipe de recherche de Schnaar a obtenu du tissu cérébral de cinq personnes décédées de la maladie d’Alzheimer et de cinq personnes décédées d’autres causes du Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center. Parmi les milliers de glycoprotéines qu’ils ont recueillies dans les tissus cérébraux, une seule était connectée au CD33.
Pour identifier cette mystérieuse glycoprotéine, les chercheurs ont d’abord dû la séparer des autres glycoprotéines cérébrales. Comme c’était le seul dans le cerveau qui s’est attaché au CD33, ils ont utilisé cette fonction pour le « rattraper » et le séparer.
Les glycanes sont constitués de divers blocs de construction de sucre qui influencent les interactions de la molécule. Ces sucres peuvent être identifiés par leurs composants. Les chercheurs ont utilisé des outils chimiques pour déconstruire le glycane étape par étape, établissant l’identité et l’ordre de ses éléments constitutifs. Les chercheurs ont identifié la partie glycane de la glycoprotéine comme étant du sulfate de kératane sialylé.
Ensuite, les chercheurs ont déterminé l’identité du composant protéique en prenant son « empreinte digitale » à l’aide de la spectroscopie de masse, qui identifie les blocs de construction des protéines. En comparant la composition moléculaire de la protéine avec une base de données de structures protéiques connues, l’équipe de recherche a pu conclure que la partie protéique de la glycoprotéine était le récepteur tyrosine phosphatase (RPTP) zêta.
Les chercheurs ont nommé la structure combinée de la glycoprotéine RPTP zeta S3L.
Le groupe avait précédemment trouvé la même « signature » de glycane sur une protéine qui contrôle les réponses allergiques dans les voies respiratoires, et qui perturbe les réponses allergiques du glycane chez la souris.
Nous soupçonnons que la signature glycane portée sur RPTP zêta peut avoir un rôle similaire dans la désactivation de la microglie via CD33. »
Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga, Ph.D., stagiaire postdoctoral au laboratoire Schnaar et premier auteur de l’étude
D’autres expériences ont montré que le tissu cérébral des cinq personnes décédées de la maladie d’Alzheimer contenait plus de deux fois plus de RPTP zêta S3L que les donneurs qui n’avaient pas la maladie. Cela implique que cette glycoprotéine peut se connecter à plus de récepteurs CD33 qu’un cerveau sain, limitant la capacité du cerveau à nettoyer les protéines nocives.
« L’identification de cette glycoprotéine unique constitue une étape vers la recherche de nouvelles cibles médicamenteuses et d’un diagnostic potentiellement précoce de la maladie d’Alzheimer », déclare Gonzalez-Gil.
Ensuite, les chercheurs prévoient d’étudier plus avant la structure de RPTP zeta S3L pour déterminer comment ses glycanes attachés confèrent à la glycoprotéine sa capacité unique à interagir avec CD33.
