Des scientifiques du Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’Université de Caroline du Nord ont découvert le rôle inattendu d’une protéine immunitaire innée clé, révélant comment elle aide à réguler les niveaux de cholestérol à l’intérieur des cellules et influence la croissance tumorale et la réponse au traitement. Les résultats jettent un nouvel éclairage sur la façon dont les cellules cancéreuses recâblent leur métabolisme et pointent vers de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles.
La découverte est apparue le 2 novembre 2026 dans le Journal of Clinical Investigation.
La protéine, appelée cGAS, est surtout connue comme défenseur de première ligne contre les infections. Lorsque de l’ADN nocif apparaît dans le cytoplasme de la cellule, qui est le matériau qui existe entre la membrane cellulaire et le noyau, le cGAS détecte l’ADN et déclenche une réponse immunitaire. Ce système immunitaire inné est le système de défense intégré du corps qui combat les germes. Mais cette découverte montre que le cGAS agit également à l’intérieur du noyau, où il se lie à des régions spécifiques du génome et aide à contrôler quels gènes sont activés ou désactivés. Ce rôle nucléaire a été suspecté mais mal compris jusqu’à présent.
Ces résultats révèlent une toute nouvelle facette du cGAS. Nous considérons depuis longtemps le GASc comme un capteur immunitaire inné, mais il peut également agir comme un régulateur qui contrôle la façon dont les gènes sont copiés de l’ADN à l’ARN et aide ainsi à contrôler le cholestérol et le métabolisme cellulaire. Ce double rôle a des implications majeures pour la biologie du cancer. »
Pengda Liu, PhD. auteur principal, professeur agrégé de biochimie et de biophysique, Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’UNC
À l’aide de techniques avancées, l’équipe de recherche a cartographié l’emplacement du GASc sur le génome et identifié les gènes qu’il régule. Dans une réaction en chaîne biochimique complexe, ils ont découvert que le CGAS est recruté dans des régions spécifiques du génome par des protéines qui aident à contrôler la croissance cellulaire et les réponses au stress. Une fois sur place, le cGAS augmente la production d’une protéine appelée LGALS3, qui aide à contrôler le taux de cholestérol et influence le comportement des cellules et des tumeurs.
Cette réaction en chaîne a une conséquence majeure : elle réduit la production cellulaire d’une molécule appelée acétyl‑CoA, un élément constitutif du cholestérol. Avec moins d’acétyl‑CoA disponible, les cellules produisent moins de cholestérol, mais lorsque le CGAS manque, c’est l’inverse qui se produit. Les cellules accumulent un excès de cholestérol, ce qui modifie la composition de leurs membranes et active une voie favorisant la croissance. On sait que cette voie augmente la taille des cellules, alimente la croissance tumorale et rend les cellules cancéreuses plus résistantes au traitement.
Pour tester l’impact biologique de ce changement métabolique, les chercheurs ont étudié les cellules cancéreuses en laboratoire et implanté des modèles de tumeurs de souris sans cGAS. Notamment, les tumeurs sans cGAS se sont développées beaucoup plus rapidement et ont montré une activation accrue d’une voie de régulation clé. La restauration du CGAS, ou simplement la restauration de LGALS3, a ralenti la croissance tumorale et réduit l’accumulation de cholestérol.
L’étude a également révélé que les cellules cancéreuses déficientes en GASc étaient plus résistantes aux médicaments de chimiothérapie courants tels que la doxorubicine, ainsi qu’aux agents hypocholestérolémiants. La réintroduction de cGAS ou de LGALS3 a inversé cette résistance.
« Nous ne savons pas si l’impact du CGAS sur la voie de régulation clé pourrait largement affecter tous les médicaments de chimiothérapie ou autres thérapies ciblées uniquement sur la base de l’impact du CGAS sur le cholestérol. En théorie, si le type de tumeur dépend du cholestérol pour la survie, cette signalisation peut jouer un rôle dans ces réponses », a déclaré Liu. « En outre, nous avons pu généraliser cette découverte à d’autres types de cellules au-delà des cellules cancéreuses, notamment à certains types de globules blancs qui combattent le système immunitaire et à des cellules épithéliales normales, et d’après nos tests, ce rôle de signalisation est vrai. »
Cette découverte ouvre la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les médicaments qui modulent l’activité transcriptionnelle du cGAS ou ciblent la voie LGALS3 pourraient aider à réduire la croissance tumorale ou à améliorer les réponses aux traitements existants. Le métabolisme du cholestérol étant au cœur de nombreuses maladies, les résultats pourraient également avoir une pertinence au-delà du cancer.
« Notre prochaine question est de déterminer comment le rôle régulateur change, en particulier au cours des différentes étapes du développement de la tumeur et lors du développement de la résistance au traitement. Actuellement, nous ne disposons d’aucune approche d’intervention médicamenteuse pour cette signalisation, et nous espérons que des études de suivi pourront identifier de nouveaux modulateurs chimiques que nous pourrons faire avancer pour des tests précliniques sur différents modèles animaux », a conclu Liu.
