Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Finlande orientale a découvert que la variante génétique APP A673T, qui protège contre la maladie d’Alzheimer, modifie les niveaux de plusieurs protéines et peptides liés au métabolisme de la bêta-amyloïde dans les biofluides humains et les modèles de culture cellulaire, y compris la bêta-amyloïde lui-même. Ces nouvelles données soutiennent l’idée que même une réduction modeste du traitement bêta-amyloïdogène de l’APP peut être une stratégie réalisable pour la prévention de la maladie d’Alzheimer.
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus courante avec plus de 40 millions de personnes atteintes dans le monde. Deux des principales caractéristiques pathologiques de la MA sont les plaques amyloïdes, composées de peptides bêta-amyloïde (Aβ) toxiques, et les enchevêtrements neurofibrillaires, constitués de protéine tau hyperphosphorylée. Même si ces caractéristiques moléculaires sont connues depuis des décennies, il y a eu de nombreux revers dans le développement de thérapies pour une prévention ou un traitement efficace de la MA. Cependant, des essais cliniques récents ciblant différentes étapes de l’agrégation Aβ se sont révélés prometteurs pour ralentir la progression de la maladie. Aβ fait partie de la protéine précurseur amyloïde (APP) et est généré lors du clivage protéolytique séquentiel de l’APP. En 2012, des chercheurs islandais ont découvert une variante génétique dans le APPLICATION gène qui protège ses porteurs de la MA. Par conséquent, une étude précédente menée à l’Université de Finlande orientale a révélé que les porteurs de la variante APP A673T présentaient des niveaux inférieurs d’Aβ dans le plasma par rapport aux individus témoins. Le variant APP A673T découvert étant très rare et presque exclusivement présent dans les populations nordiques, il n’existe que peu d’études sur ses effets et ses mécanismes.
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le plasma des porteurs de l’APP A673T et des individus témoins à l’aide de la protéomique basée sur la spectrométrie de masse, ce qui permet d’identifier de manière impartiale les changements dans les niveaux de protéines entre les groupes d’étude. De plus, la variante APP A673T a été introduite dans des modèles de culture de cellules neuronales 2D et 3D avec des agents pathogènes APPLICATION mutations. L’étude rapporte pour la première fois les effets protecteurs de la variante APP A673T contre les altérations liées à la MA dans le LCR, le plasma et les échantillons de biopsie cérébrale provenant de porteurs de la variante génétique. Les niveaux de CSF d’Aβ42 et d’APP-bêta soluble (sAPPβ), qui est un autre métabolite du traitement bêta-amyloïdogène de l’APP, ont été significativement diminués chez les porteurs d’APP A673T par rapport aux témoins bien appariés ne portant pas la variante protectrice. L’approche protéomique impartiale à partir d’échantillons de LCR et de plasma de porteurs d’APP A673T a identifié des différences dans les niveaux de plusieurs protéines et peptides qui sont intimement impliqués dans la phosphorylation des protéines, l’inflammation et la fonction mitochondriale. Il est important de noter que certaines des cibles clés identifiées ont montré une corrélation inverse dans le tissu cérébral post-mortem des patients atteints de MA par rapport à la gravité de la maladie.
Dans des modèles de culture de cellules neuronales 2D et 3D exprimant deux fortes AD-causant APPLICATION mutations, l’introduction de la variante APP A673T a entraîné des changements importants dans les produits de traitement APP. Conformément aux résultats du LCR, en particulier les niveaux de sAPPβ étaient plus faibles dans tous les modèles exprimant l’APP A673T, souvent accompagnés d’une diminution des niveaux d’Aβ42. Ces résultats démontrent l’efficacité du variant protecteur APP A673T pour déplacer le traitement de l’APP de la voie bêta-amyloïdogène vers la voie non amyloïdogène même en présence de deux agents pathogènes. APPLICATION mutations.
En résumé, ces résultats soulignent que même une réduction modeste du traitement bêta-amyloïdogène de l’APP pourrait être une stratégie réalisable pour la prévention de la MA. De plus, des analyses protéomiques impartiales ont mis en évidence des cibles et des voies spécifiques, qui peuvent jouer un rôle clé dans la progression de la MA. Les résultats ont été publiés dans Neurobiologie de la maladie.
Le financement de la recherche a été accordé par des sources nationales et internationales : Académie de Finlande, la Fondation Sigrid Jusélius, la Fondation Alfred Kordelin, la Fondation finlandaise du cerveau, la Fondation de recherche Orion sr, le financement VTR de l’hôpital universitaire de Kuopio et le programme-cadre Horizon 2020 du Union européenne (convention de subvention Marie Skłodowska Curie n° 740264).
