Dans une étude récente publiée dans le Biologie des communications Journal, les chercheurs ont décrit une nouvelle stratégie pour contrôler les infections par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) où un engageur bispécifique des lymphocytes T est utilisé pour cibler la protéine de pointe du SRAS-CoV-2.
Étude: Une stratégie d’engagement des lymphocytes T bispécifiques ciblant les pointes offre une protection à double couche contre l’infection par le SRAS-CoV-2 in vivo. Crédit d’image : Tsuguliev/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Bien que le développement rapide de vaccins et d’anticorps monoclonaux ait réussi à limiter la gravité et la mortalité lors de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), l’émergence de nouvelles variantes avec des mutations évasives immunitaires continue de susciter périodiquement des inquiétudes.
Une technologie antivirale composée de petites molécules qui ciblent l’entrée virale et la réplication du SRAS-CoV-2 est à l’étude, et certaines d’entre elles, comme Paxlovid, ont été approuvées pour une utilisation clinique. Les anticorps neutralisants ont également été assez efficaces contre le SRAS-CoV-2 lors des premières utilisations cliniques.
Bon nombre de ces thérapies par anticorps ciblent le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2), le principal récepteur de l’entrée du SRAS-CoV-2.
Cependant, de nouvelles mutations de protéines de pointe continuent de remettre en question l’efficacité des anticorps neutralisants, et de nouvelles approches, en plus des inhibiteurs de petites molécules et des anticorps neutralisants existants, sont nécessaires pour combattre les variantes émergentes du SRAS-CoV-2.
Des anticorps bispécifiques qui ciblent deux épitopes et des protéines de fusion bispécifiques avec un bras soluble ACE-2 et un bras anticorps ont également été développés pour améliorer l’efficacité de la neutralisation tout en ciblant simultanément les mutations immunitaires évasives.
À propos de l’étude
Les chercheurs ont développé un engageur bispécifique des lymphocytes T (S-BiTE) qui cible la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans la présente étude.
Cette protéine de fusion comprend un domaine ACE-2 extracellulaire pour bloquer l’entrée virale et un fragment variable à chaîne unique (scFv) anti-CD3ε (cluster de différenciation 3ε) pour éliminer les cellules productrices de virus en activant les cellules T.
Le ligand extracellulaire ACE-2 a été utilisé pour identifier les cellules exprimant la protéine de pointe SARS-CoV-2, similaire à in vivo Cellules infectées par le SRAS-CoV-2. Le domaine extracellulaire monovalent de l’ACE-2 présente une affinité élevée pour le domaine de liaison du récepteur de la protéine de fusion SARS-CoV-2 spike-Fc (RBD).
Comparé à l’anticorps anti-CD3 parental bivalent, le scFv anti-CD3ε monovalent a une affinité réduite pour CD3ε, ce qui garantit que les lymphocytes T ne se lieront pas et ne seront pas activés si la protéine de pointe SARS-CoV-2 est absente.
Un test d’activation des lymphocytes T utilisant des cellules co-cultivées exprimant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 a été réalisé in vitro pour tester la capacité d’activation des lymphocytes T de S-BiTE. La cytotoxicité de S-BiTE a également été comparée à celle des protéines de fusion ACE-2-immunoglobuline humaine g (IgG1) Fc.
De plus, un système de production pseudotypé du SARS-CoV-2 a été utilisé pour tester l’efficacité du S-BiTE dans la prévention de la libération virale. La cytotoxicité du S-BiTE a également été testée in vivo.
De plus, le profil d’innocuité du S-BiTE a été testé à l’aide de modèles de souris pour s’assurer qu’il ne provoquait pas de déplétion ou d’activation indésirable des lymphocytes T.
Les cellules souches mésenchymateuses ont été conçues pour exprimer S-BiTE de manière stable, et la biodistribution préférentielle des cellules souches mésenchymateuses dans les poumons a également indiqué son utilisation potentielle dans le traitement de la pneumonie induite par le SRAS-CoV-2.
L’efficacité de S-BiTE dans l’élimination des cellules exprimant la protéine de pointe a été testée plus avant en utilisant des cellules vivantes infectées par le virus et contre la protéine de pointe de la variante Delta.
Résultats
Les résultats ont rapporté que le S-BiTE était en compétition avec les récepteurs membranaires et bloquait l’entrée du SRAS-CoV-2 libre dans les cellules permissives tout en activant une forte cytotoxicité médiée par les lymphocytes T pour éliminer les cellules infectées par le virus.
En outre, S-BiTE était également efficace contre la souche SARS-CoV-2 d’origine et la variante Delta, indiquant son efficacité et son utilisation potentielles contre les variantes émergentes du SARS-CoV-2 immunoévasives.
Le traitement d’un modèle de souris humanisé infecté par le SRAS-CoV-2 à l’aide de S-BiTE a considérablement réduit la charge virale plus efficacement que les anticorps neutralisants seuls.
L’utilisation de modèles de souris humanisées pour tester le profil d’innocuité n’a également signalé aucune différence significative dans les sous-types de cellules immunitaires, l’épuisement ou l’activation indésirable des cellules T, ou toute infiltration des principaux tissus avec des cellules immunitaires.
Le premier des deux avantages significatifs de l’utilisation de S-BiTE par rapport aux thérapies par anticorps neutralisants standard utilise l’ACE-2 comme fraction de ciblage, qui sera efficace contre presque toutes les variantes du SRAS-CoV-2.
Le deuxième avantage provient de l’utilisation d’anti-CD3ε pour activer les lymphocytes T afin d’éliminer les cellules infectées par le virus, ce qui est nettement plus efficace que la cytotoxicité médiée par les anticorps.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats ont rapporté que le S-BiTE empêchait l’entrée virale en entrant en compétition avec les récepteurs membranaires ACE-2 et en activant la cytotoxicité des lymphocytes T, éliminant efficacement les cellules infectées par le SRAS-CoV-2.
La technologie S-BiTE peut être encore optimisée en sélectionnant des fractions cibles et en améliorant les capacités de sécurité et de neutralisation pour améliorer l’efficacité contre les variantes émergentes du SARS-CoV-2.
