En analysant les données génétiques de plus de 800 000 individus répartis sur six ascendances, les chercheurs ont identifié des gènes d’obésité jusqu’alors inconnus, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour des traitements mondiaux tenant compte de l’ascendance.
Étude : Découverte des gènes de l’obésité grâce à l’analyse croisée des ascendances. Crédit d'image : Photos de CI/Shutterstock
L'obésité est une épidémie mondiale qui touche des millions de personnes chaque jour et est associée à des comorbidités allant des maladies cardiaques et du diabète de type 2 à l'arthrose et à la stigmatisation sociale. Bien que des facteurs liés au mode de vie, tels que l'alimentation et l'exercice physique, influencent l'obésité, des années de recherche génétique ont identifié environ 20 gènes qui ont un impact significatif sur la probabilité qu'une personne développe cette maladie.
Sommaire
Une étude génétique croisée révèle de nouveaux gènes d’obésité
Une nouvelle étude, publiée dans la revue Communications naturelles par des chercheurs de Penn State, impliquant 839 110 adultes de six ascendances continentales, a identifié 13 gènes associés à l'obésité dans ces ascendances. Alors que huit de ces gènes avaient été identifiés dans des études précédentes, cinq ont été découverts pour la première fois, sans lien préalable avec l'obésité. En outre, l’équipe a analysé comment ces gènes influencent les comorbidités liées à l’obésité, telles que le diabète de type 2 et le risque d’insuffisance cardiaque.
Lutter contre les préjugés dans la recherche génétique
« L'obésité touche des millions de personnes, mais la plupart des études se sont concentrées sur quelques-uns », a déclaré Deepro Banerjee, étudiant diplômé du programme de bioinformatique et de génomique de Penn State et premier auteur de l'étude. « Les études précédentes reposaient principalement sur des populations d'ascendance européenne, reflétant un biais ancestral et des opportunités manquées de découvrir des gènes supplémentaires dont les mutations pourraient être plus répandues dans d'autres ancêtres tout en restant cliniquement pertinentes pour les Européens. »
Aperçu des fondements génétiques mondiaux de l’obésité
Les résultats donnent un aperçu des fondements génétiques de l'obésité dans le monde, ont déclaré les chercheurs, expliquant que ces informations pourraient aider à orienter les efforts de médecine de précision en révélant des gènes clés qui pourraient être négligés dans les études sur une seule population.
Importance de la diversité de la population dans les études génétiques
« L'obésité est un trait complexe qui est influencé par de nombreux facteurs génétiques et liés au mode de vie », a déclaré Santhosh Girirajan, professeur de génomique T. Ming Chu et chef du département de biochimie et de biologie moléculaire du Penn State Eberly College of Science, et auteur de l'article. « Les études portant sur une seule population peuvent nous amener à manquer des gènes importants qui sont partagés entre les populations, mais qui peuvent ne pas atteindre une signification statistique dans aucune d'entre elles, même s'ils sont cliniquement importants dans cette population. De nouvelles bases de données incluant une plus grande représentation des individus ayant des ancêtres du monde entier contribuent à atténuer ce biais, mais nous avons encore besoin de plus de données provenant de populations non européennes. «
Des cohortes à grande échelle permettent une analyse croisée des ancêtres
Pour l'étude, les chercheurs ont utilisé les données d'un peu plus de 450 000 adultes de la UK Biobank, une base de données biomédicale comprenant des données génétiques, physiques et de santé provenant pour la plupart de personnes en bonne santé au Royaume-Uni, et de près de 385 000 adultes du programme de recherche All of Us, un institut national de la santé des États-Unis (NIH) initiative de médecine de précision avec une cohorte plus inclusive qui reflète la diversité ancestrale des États-Unis. Les six ascendances continentales incluses étaient africaine, américaine, est-asiatique, européenne, moyen-orientale et sud-asiatique.
Combiner des bases de données mondiales pour détecter les variantes rares
« Même avec de très grandes cohortes, des variantes rares et dommageables peuvent être difficiles à trouver à moins d'examiner des populations diverses », a déclaré Banerjee. « La biobanque britannique est composée en grande partie d'Européens, avec seulement environ 20 000 non-européens dans notre échantillon d'étude. En combinant la biobanque britannique avec All of Us, qui a contribué à environ 167 000 non-européens, nous avons pu mesurer l'impact sur l'indice de masse corporelle (IMC), une mesure du pourcentage de graisse corporelle utilisée comme indicateur de l'obésité, de gènes avec de rares pertes de fonction prévues et des variantes faux-sens délétères indépendamment dans chacune des six populations ancestrales.
Focus sur les variantes génétiques rares et à fort impact
Les chercheurs ont expliqué qu’ils se sont concentrés sur des variantes rares et prédites de perte de fonction et de faux-sens délétères, car celles-ci sont les plus susceptibles d’avoir un impact significatif sur une maladie. Ces variantes perturbent la fonction d'un gène et se trouvent souvent sur des sites du génome hautement conservés au cours de l'évolution. Leur rareté reflète le fait que de tels changements néfastes ne se produisent généralement pas à une fréquence élevée dans la population.
Treize gènes liés à l'obésité dans toutes les populations
L'équipe a combiné les populations non européennes et réalisé une étude d'association de toutes les régions codantes pour les protéines du génome avec IMC. Ils ont identifié 13 gènes présentant des associations statistiquement significatives avec IMC dans le groupe européen qui s'est répliqué chez les non-européens. Parmi ceux-ci, huit avaient déjà été associés à l’obésité, parmi lesquels des gènes bien connus comme MC4R et BSN. Cinq gènes, YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3, et GRM7n'avait pas été associé à l'obésité dans les études antérieures sur les variantes rares. Les chercheurs ont découvert que quatre de ces nouveaux gènes (YLPM1, RIF1, GIGYF1, et GRM7) augmentait le risque d'obésité et d'obésité sévère avec des rapports de cotes allant jusqu'à environ deux fois, alors que SLC5A3 n'a montré aucun enrichissement en cas d'obésité sévère. Comme les gènes précédemment associés à l’obésité, les gènes nouvellement identifiés sont exprimés dans le cerveau et le tissu adipeux et sont liés à des caractéristiques de l’obésité, telles qu’un pourcentage accru de graisse corporelle.
Voies émergentes en biologie de l’obésité
« Les nouveaux gènes identifiés dans notre étude mettent en évidence des voies établies et émergentes dans la biologie de l'obésité », a déclaré Banerjee. « YLPM1par exemple, est un facteur de transcription peu étudié exprimé dans les tissus cérébraux, ayant des liens avec les troubles mentaux. Il s'agit d'un exemple clair d'un gène dont la plus faible prévalence dans une population l'a peut-être caché historiquement. Dans notre analyse croisée des ancêtres, YLPM1 montre un effet remarquablement constant d’une ascendance à l’autre, similaire à MC4R« .
Liens génétiques avec les maladies comorbides
Les chercheurs ont également découvert que plusieurs de ces gènes contribuent à d’autres affections liées à l’obésité, notamment le diabète de type 2, l’hypertension et les maladies cardiaques. En utilisant une méthode statistique appelée analyse de médiation, ils ont montré différents mécanismes par lesquels le risque de comorbidité augmente, contribuant ainsi à expliquer pourquoi l'obésité entraîne souvent d'autres problèmes de santé graves. L'analyse de médiation a aidé l'équipe à déterminer si ces gènes augmentent directement le risque de maladies comorbides ou indirectement, en augmentant d'abord IMC, ce qui à son tour entraîne le risque de comorbidité. Par exemple, l'équipe a découvert que BSN, GIGYF1et SLTM augmente le risque de diabète de type 2 par des voies directes et indirectes, un phénomène connu sous le nom de médiation partielle, tandis que SLC5A3 ont montré un lien direct avec le reflux gastro-œsophagien (RGO) qui n'a pas été médiatisé par IMC. Même si les deux effets étaient significatifs, l’impact direct de ces gènes sur le risque de maladie était plus fort que l’effet indirect via IMC.
Les protéines plasmatiques comme biomarqueurs et cibles médicamenteuses
Dans un sous-ensemble d'individus dont les entrées de biobanque comprenaient des données de protéomique plasmatique, une liste complète des protéines présentes dans leur plasma sanguin, l'équipe a également identifié des changements dans les protéines circulantes liées aux gènes de l'obésité qu'elles ont identifiés. Ces changements indiquent des cibles médicamenteuses potentielles et des biomarqueurs qui pourraient guider les futurs traitements et aider à suivre les réponses au traitement, ont indiqué les chercheurs. Par exemple, l'étude a mis en évidence des protéines telles que LECT2 et NCAN comme médiateurs possibles entre les variantes génétiques et IMC.
Faire progresser la médecine de précision grâce à la diversité génétique
« Nos résultats soulignent la puissance et l'importance des études croisées », a déclaré Girirajan. « Certains des gènes d'obésité découverts précédemment semblent avoir une association significative avec l'obésité uniquement chez les Européens, ce qui pourrait limiter leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques pour une population mondiale. Nous avons quand même trouvé certains des gènes d'obésité les plus évoqués, comme MC4R et BSNmais nous avons également découvert plusieurs nouveaux gènes avec des tailles d'effet similaires, la plupart ayant des liens fonctionnels clairs avec l'obésité. Notre approche croisée nous aide à développer une vision plus complète des facteurs impliqués dans l'obésité, ce qui, espérons-le, nous aidera à développer des thérapies efficaces pouvant être appliquées grâce à la médecine de précision.
Charge génétique combinée et susceptibilité à l’obésité
Les auteurs ont également rapporté que la charge polygénique augmentait de manière additive le risque d’obésité chez les porteurs de variantes rares, soulignant que les variantes communes et rares façonnent conjointement la susceptibilité à l’obésité d’une ascendance à l’autre.
Financement et soutien institutionnel
Les National Institutes of Health des États-Unis (NIH) a financé la recherche, avec des ressources supplémentaires de Penn State et des Penn State Huck Institutes of the Life Sciences.
