Une voie de signalisation spécifique appelée TNF-α entraîne la transformation des cellules épithéliales en cellules tumorales agressives. Au cours de la progression du cancer, les cellules activent leur propre programme TNF-α et deviennent invasives. Cette découverte pourrait contribuer à améliorer la détection précoce et le traitement des patients atteints de cancers de la peau, de l'œsophage, de la vessie ou du côlon, comme l'affirment les chercheurs de l'UZH.
Comment une cellule normale du corps se transforme-t-elle en cellule cancéreuse agressive ? Selon le modèle tumoral central, le cancer se développe selon un processus évolutif. Lorsque des mutations aléatoires des gènes cancéreux s’accumulent dans des cellules individuelles, cela perturbe progressivement la division cellulaire et d’autres propriétés cellulaires jusqu’à ce que les programmes de contrôle deviennent incontrôlables. Ces cellules prolifèrent alors plus rapidement que les cellules voisines, ce qui conduit à une multiplication incontrôlée – ce que l’on appelle l’expansion clonale des cellules mutées. La phase d’expansion clonale dans les tissus d’apparence normale est la première des deux phases clés de la tumorigenèse.
Un programme génétique distinct favorise le développement du cancer
Une équipe de recherche internationale dirigée par Ataman Sendoel de l'Institut de médecine régénératrice (IREM) de l'Université de Zurich (UZH) a découvert qu'un programme de signalisation spécifique agit non seulement comme moteur général des expansions clonales dans les épithéliums humains tels que la peau et les muqueuses de l'œsophage, de la vessie ou du côlon. Il contribue également à la prédisposition des cellules à l'initiation de tumeurs et suffit à réguler les propriétés invasives des cellules souches épidermiques. « Nos résultats montrent que le programme de signalisation TNF-α agit comme un moteur principal de la transformation des cellules épithéliales normales en cellules cancéreuses malignes dans les phases clés de la tumorigenèse », ajoute Sendoel.
Les expansions clonales étaient traditionnellement considérées comme un signe avant-coureur du cancer. Les clones de cellules mutées peuvent envahir de vastes zones d’un tissu, remodelant ainsi des organes entiers. Cependant, des recherches récentes ont révélé une situation plus complexe : les expansions clonales sont étonnamment fréquentes dans les épithéliums humains vieillissants. En fait, les tissus épithéliaux humains sont des mosaïques, constituées de zones dominées par des groupes de cellules provenant d’une seule cellule épithéliale. Mais les expansions clonales ne sont pas toujours nocives. Parfois, elles peuvent même aider à prévenir les tumeurs.
150 gènes cancéreux analysés dans l'ensemble du tissu épithélial
Pour comprendre pourquoi seuls certains clones de cellules épithéliales finissent par se transformer en tumeurs malignes, les chercheurs ont étudié en détail les cancers épithéliaux, comme le carcinome épidermoïde, la deuxième tumeur cutanée maligne la plus courante. Ils ont développé une technique CRISPR à cellule unique qui leur a permis de documenter les expansions clonales dans l’ensemble du tissu épithélial avec une précision à cellule unique. Il s’agit de la plus grande étude in vivo de ce type, qui fournit des informations systématiques sur la manière dont les mutations génétiques du cancer modifient le comportement cellulaire. « Nous nous sommes concentrés sur les 150 gènes cancéreux les plus fréquemment mutés dans les tumeurs épithéliales et avons suivi leur devenir pendant l’expansion clonale et la formation du cancer dans chaque type de cellule en profilant tous les gènes actifs », explique Sendoel.
L’équipe a identifié un programme distinct de TNF-α (facteur de nécrose tumorale alpha), une voie de signalisation qui joue un rôle crucial dans l’inflammation et la communication cellulaire. Au cours de l’expansion clonale dans les épithéliums normaux, la signalisation du TNF-α est assurée par l’environnement environnant impliquant des cellules immunitaires telles que les macrophages et aide à la prolifération des cellules qui ont accumulé des mutations génétiques cancéreuses. Une fois que ces cellules accumulent trop de mutations motrices, leur transformation maligne commence – et la tumeur commence.
Il est intéressant de noter que lors de la formation du cancer, certaines cellules cancéreuses commencent à produire leur propre TNF-α, ce qui favorise l'invasion des tissus environnants, la deuxième étape cruciale de la tumorigenèse.
Peter Renz, chercheur postdoctoral et auteur principal de l'étude
De nouvelles possibilités de détection précoce et de traitement potentiel
Selon les chercheurs, la compréhension des différences et des similitudes entre l’expansion clonale dans les tissus normaux et les tumeurs pourrait conduire à de nouvelles stratégies de détection précoce, de prévention et de traitement de ces types de tumeurs. « Nos résultats indiquent que cibler le bras spécifique du cancer de la signalisation TNF-α pourrait offrir une voie thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de cancers épithéliaux », souligne Sendoel. En outre, la signalisation TNF-α distincte est également corrélée à l’agressivité des tumeurs : plus le programme génétique spécifique au cancer est actif, plus les taux de survie des patients sont courts. Ces résultats fournissent donc un biomarqueur potentiel pour évaluer le pronostic des patients atteints de cancers épithéliaux.
