Les professeurs de l’UT Southwestern ont découvert ce qui semble être un talon d’Achille dans les cancers de l’ovaire, ainsi que de nouveaux biomarqueurs qui pourraient indiquer quelles patientes sont les meilleures candidates pour de nouveaux traitements possibles.
La découverte, publiée dans la revue Cellule, a été réalisé en partie à l’aide d’un outil de recherche inventé dans un laboratoire du sud-ouest de l’UT du Cecil H. and Ida Green Center for Reproductive Biology Sciences.
La recherche a été dirigée par W. Lee Kraus, Ph.D., professeur d’obstétrique, de gynécologie et de pharmacologie et membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
« De nombreux chercheurs essaient de trouver des dépendances dans les cancers en se demandant pourquoi une cellule cancéreuse amplifie un gène, augmente les niveaux d’une protéine ou régule positivement une voie cellulaire critique. Ces changements donnent à ce cancer un avantage sélectif, mais en même temps ils peuvent devenir un talon d’Achille – quelque chose qui, si l’altération était bloquée, tuerait le cancer ou arrêterait sa croissance », a-t-il déclaré.
Le Dr Kraus et son équipe, dont l’auteur principal Sridevi Challa, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire, ont découvert que les cancers de l’ovaire amplifient massivement une enzyme, NMNAT-2, qui produit le NAD+. Le NAD+ est le substrat d’une famille d’enzymes appelées PARP, qui modifient chimiquement les protéines avec l’ADP-ribose du NAD+. Dans cette étude, l’équipe a découvert qu’un membre de la famille PARP, PARP-16, utilise le NAD+ pour modifier les ribosomes, les machines de synthèse de protéines de la cellule.
Un défi pour ce travail était qu’un seul groupe ADP-ribose attaché à une protéine est difficile à détecter. Le Dr Kraus et son équipe ont surmonté ce problème en développant un réactif de détection synthétique mono(ADP-ribose) composé de domaines protéiques naturels fusionnés, qui peuvent être utilisés pour détecter les protéines ADP-ribosylées dans les cellules et les échantillons de patients.
En collaboration avec des cliniciens de l’UT Southwestern, dirigés par Jayanthi Lea, MD, professeur d’obstétrique et de gynécologie et membre du Simmons Cancer Center, le Dr Kraus et son équipe ont examiné des échantillons de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire humain à l’aide du réactif de détection mono(ADP-ribose) pour identifier ceux qui ont des niveaux bas ou élevés de mono(ADP-ribose).
« Nous avons pu montrer que lorsque les ribosomes sont mono(ADP-ribosyl) dans les cellules cancéreuses de l’ovaire, la modification change la façon dont ils traduisent les ARNm en protéines », a déclaré le Dr Kraus. « Les cancers de l’ovaire amplifient NMNAT-2 pour augmenter les niveaux de NAD+ disponibles pour PARP-16 en ribosomes mono(ADP-ribosyl)ate, leur donnant un avantage sélectif en leur permettant d’affiner les niveaux de traduction et d’empêcher l’agrégation de protéines toxiques Mais cet avantage sélectif devient aussi leur talon d’Achille. Ils sont accros au NMNAT-2, donc l’inhibition ou la réduction de NMNAT-2 inhibe la croissance des cellules cancéreuses.
Cette étude a identifié le mono(ADP-ribose) et le NMNAT-2 comme biomarqueurs potentiels des cancers de l’ovaire, ce qui peut permettre aux cliniciens de déterminer quelles patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire peuvent bien répondre et lesquelles ne le feront pas. Encore plus de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire pourraient s’en sortir si un inhibiteur est développé pour PARP-16, qui bloque la mono(ADP-ribosyl)ation des ribosomes.
Le Dr Kraus, un expert des PARP, a déclaré que la science médicale a connu un grand succès dans le développement d’inhibiteurs de PARP-1 approuvés par la FDA, et qu’un inhibiteur de PARP-16 est probable.
« Aucun inhibiteur de PARP-16 n’est actuellement en essai clinique, mais des laboratoires universitaires et pharmaceutiques développent des inhibiteurs spécifiques et puissants de PARP-16. Un tel médicament pourrait être une thérapeutique efficace pour traiter les cancers de l’ovaire », a-t-il déclaré.
Le Dr Kraus est fondateur et consultant pour Ribon Therapeutics Inc. et ARase Therapeutics Inc. Il est également co-titulaire du brevet américain 9 599 606 couvrant le réactif de détection mono (ADP-ribose), qui a fait l’objet d’une licence et est vendu par EMD. Millipore.
La recherche du Dr Kraus n’est pas seulement une grande avancée en science fondamentale. Il est très prometteur pour les chercheurs cliniciens et les praticiens en cancérologie, car il montre un biomarqueur et une voie qu’un futur médicament pourrait cibler. Le fait que la technologie développée dans son laboratoire ait aidé à faire ces découvertes montre comment notre faculté s’appuie sur leurs découvertes pour innover. »
Carlos L. Arteaga, MD, directeur, Simmons Cancer Center
