News-Medical parle au professeur Michele Vendruscolo de ses recherches qui utilisent des anticorps pour détecter la maladie d'Alzheimer, ce qui pourrait aider à améliorer la découverte de médicaments.
Sommaire
Qu'est-ce qui vous a amené à rechercher des anticorps et la maladie d'Alzheimer?
Les anticorps peuvent être considérés comme une solution exceptionnelle que la nature a trouvée au problème de la reconnaissance moléculaire. En tant que tels, ils ont une capacité phénoménale à se lier à leurs molécules cibles.
Nous avons donc cherché à exploiter leur pouvoir pour reconnaître les oligomères bêta amyloïdes, des particules insaisissables étroitement associées à la maladie d’Alzheimer.
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Que se passe-t-il dans la maladie d'Alzheimer?
La déficience cognitive et fonctionnelle causée par la maladie d'Alzheimer peut être attribuée à une atteinte neuronale progressive chez les patients.
Les origines de ces dommages sont encore débattues, mais beaucoup pensent qu'elles sont liées à l'agrégation aberrante de protéines dans le cerveau des individus affectés.
Que sont les oligomères bêta-amyloïdes?
Parmi les protéines qui s’agrègent dans la maladie d’Alzheimer, une place très spéciale est occupée par un fragment de protéine particulier appelé amyloïde bêta.
L'amyloïde bêta s'accumule dans les plaques caractéristiques présentes dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer. Bien que la présence de ces plaques soit une caractéristique de la maladie, la plus grande toxicité pour les neurones et autres cellules cérébrales provient d'assemblages beaucoup plus petits de bêta-amyloïde, appelés oligomères amyloïdes.
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Il n’existe actuellement aucun traitement pour prévenir, arrêter ou ralentir la maladie d’Alzheimer. Pourquoi les progrès dans la maladie d’Alzheimer ont-ils été si difficiles?
La maladie d’Alzheimer est une maladie liée à l’âge qui peut être associée à une altération progressive du système complexe de contrôle de la qualité dans notre corps qui maintient les protéines dans leur état fonctionnel.
Parce que ce système est composé de centaines, sinon de milliers, de composants différents, il a été très difficile de distinguer des cibles exploitables pour une intervention thérapeutique.
Quelle est l'hypothèse amyloïde et pourquoi n'a-t-elle pas été validée?
Selon «l'hypothèse amyloïde», répandue sur le terrain au cours des trois dernières décennies, le processus d'agrégation crée de petits amas d'amyloïdes bêta qui déclenchent une série d'événements pathologiques qui finissent par entraîner la mort des neurones.
Un rôle central dans l'hypothèse amyloïde est joué par les oligomères amyloïdes-bêta, qui sont des particules hautement insaisissables qui sont extrêmement difficiles à observer. Sans connaître avec certitude la position et le nombre des oligomères, il a été très difficile de prouver ou d'infirmer l'hypothèse amyloïde.
Un exemple notable est l'échec des essais cliniques de médicaments ciblant l'amyloïde bêta. Sans savoir si ces médicaments peuvent ou non réduire spécifiquement le nombre d'oligomères chez les patients traités, il n'est pas possible de tirer des conclusions sur la validité de l'hypothèse amyloïde.
Pourquoi est-il si important de développer des méthodes quantitatives pour reconnaître les oligomères?
Il est tout à fait possible, et même l’aspect central de l’hypothèse amyloïde, que les oligomères amyloïdes bêta soient les principaux agents pathogènes de la maladie d’Alzheimer.
Dans tous les cas, ils peuvent servir de biomarqueurs en rendant compte de la progression de la maladie à partir d'échantillons de patients. En étant capables de les détecter et de les quantifier, nous aurons un contrôle beaucoup plus important à la fois sur l'état de la maladie et sur l'efficacité des traitements contre celui-ci.
Quel est l'anticorps que vous avez conçu et comment l'avez-vous conçu?
L'anticorps que nous avons conçu est capable de se lier spécifiquement aux oligomères bêta-amyloïdes, ouvrant ainsi la possibilité de détecter leur présence et de quantifier leur nombre.
Étant donné que ces oligomères sont transitoires et très hétérogènes, il est très difficile d'utiliser des méthodes de découverte traditionnelles pour générer des anticorps capables de les lier.
Nous avons ainsi développé une approche informatique qui nous a permis de concevoir rationnellement un anticorps qui se lie à une région très spéciale de bêta-amyloïde accessible aux oligomères mais pas aux plus grands assemblages de ce fragment de protéine.
Crédit d'image: Juan Gaertner / Shutterstock.com
Comment cet anticorps reconnaît-il la maladie d'Alzheimer?
L'anticorps peut être utilisé pour diagnostiquer la maladie d'Alzheimer en détectant la présence d'un nombre aberrant d'oligomères.
Qu'est-ce qui permet à l'anticorps de quantifier les oligomères dans des échantillons in vitro et in vivo?
Cette quantification est possible car l'anticorps, essentiellement, se lie spécifiquement aux oligomères même dans des échantillons complexes. Par conséquent, il existe une corrélation entre les événements de liaison et le nombre d'oligomères.
Comment cet outil pourrait-il être utilisé pour découvrir plus de médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et améliorer les essais cliniques?
Il existe au moins trois façons principales.
La première consiste à faciliter le processus de découverte de médicaments, car en mesurant si un candidat-médicament peut réduire le nombre d'oligomères dans les modèles précliniques, un mécanisme d'action compatible avec l'hypothèse amyloïde peut être démontré.
La seconde concerne la sélection des patients pour les essais cliniques en phase présymptomatique, avant la manifestation de troubles cognitifs. En ce sens, les oligomères peuvent être utilisés comme biomarqueurs.
Le troisième est que l'on peut surveiller l'efficacité d'un médicament dans la réduction du nombre d'oligomères chez les patients traités par rapport au groupe placebo, et corréler cette réduction aux principaux critères cognitifs et fonctionnels.
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Voyez-vous un avenir meilleur pour progresser dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer et comment vos recherches influenceront-elles tout progrès?
Je suis optimiste quant à l'hypothèse amyloïde et quant à la possibilité que ce nouvel anticorps puisse aider à la valider en permettant les deux programmes de découverte de médicaments visant à réduire les oligomères bêta-amyloïdes.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche?
Nous considérons cet anticorps comme le premier d'une série de plus en plus puissants, que nous travaillons actuellement à développer.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
Ces pages Web fournissent des informations sur nos recherches:
https://www.ch.cam.ac.uk/chemistry-of-health
https://www.cmd.ch.cam.ac.uk/
http://www-vendruscolo.ch.cam.ac.uk/
À propos du professeur Michele Vendruscolo
Je suis professeur de biophysique à l'Université de Cambridge, où j'ai déménagé il y a près de 20 ans.
Je suis directeur du laboratoire de chimie de la santé nouvellement créé, dont la mission est de traduire en applications cliniques les recherches en biologie chimique menées à l'Université, et codirecteur, avec le professeur Tuomas Knowles, du Center for Misfolding Diseases, que j'ai fondé avec lui et avec le regretté professeur Sir Christopher Dobson.
Notre travail vise à établir les principes fondamentaux de l'agrégation des protéines et à exploiter ces principes pour développer des méthodes de découverte de médicaments dans les maladies neurodégénératives.
