Les cellules CAR-T sont très efficaces dans le traitement de certains cancers du sang. Cependant, cette nouvelle thérapie, approuvée pour la première fois en 2017 aux États-Unis et un an plus tard en Europe pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL), pose encore des défis. Par exemple, il n’existe pas de thérapies efficaces à base de cellules CAR-T pour les tumeurs solides. De plus, les rémissions induites par les cellules CAR-T ne sont pas toujours durables et la production de cellules CAR-T est lente et laborieuse.
Le Dr Karl Petri de l'hôpital universitaire de Würzburg (UKW) / Université Julius-Maximilians de Würzburg souhaite aborder ces questions à l'aide d'une méthode CRISPR avancée pour augmenter l'efficacité des immunothérapies contre le cancer. La Fondation allemande pour la recherche (DFG) soutient son projet de recherche à hauteur de près de deux millions d'euros au cours des six prochaines années dans le cadre du programme Emmy Noether.
Sommaire
Projet d'inspection Prime-CAR dans le cadre du programme Emmy Noether du DFG
Son projet s'appelle Prime-CAR Inspection. « Prime » désigne la méthode CRISPR 2.0 CRISPR Prime Editing, qui permet l'incorporation ciblée et programmable de modifications de l'ADN dans les cellules T thérapeutiques ; « CAR » désigne le récepteur d'antigène chimérique, qui équipe les propres cellules T du patient pour reconnaître et cibler des molécules de surface spécifiques des cellules cancéreuses ; « Inspection » fait référence à la validation de la sécurité de nouvelles méthodes d'édition génétique à l'aide de diagnostics moléculaires avancés.
Alors que la méthode conventionnelle CRISPR-Cas9 introduit une cassure double brin dans la molécule d'ADN, la méthode CRISPR Prime Editing ne nécessite qu'une cassure simple brin, permettant des modifications du génome plus précises.
Dr Karl Petri de l'hôpital universitaire de Würzburg (UKW) / Université Julius-Maximilians de Würzburg
Les douze substitutions possibles de paires de bases, ainsi que les petites insertions et suppressions, peuvent être incorporées avec précision dans le génome des lymphocytes T à l'aide de l'édition CRISPR Prime.
Karl Petri déclare : « Si CRISPR-Cas9 est décrit comme des ciseaux à ADN capables de neutraliser sélectivement les fonctions des gènes, alors Prime Editing est comparable à une gomme et un crayon qui peuvent être utilisés pour réécrire l'ADN avec précision. »
En plus d'optimiser les techniques d'édition génétique, le projet Prime-CAR Inspection vise également à normaliser la validation de la sécurité des nouvelles techniques d'édition génétique afin de faciliter la traduction clinique et, à terme, de fournir des produits de cellules CAR-T plus efficaces pour les patients atteints de myélome multiple et d'autres cancers.
Améliorer les cellules CAR-T ciblant le cancer grâce aux éditeurs principaux CRISPR validés en termes de sécurité
« Actuellement, la thérapie cellulaire CAR-T est approuvée pour certains cancers du sang. Notre objectif est d'élargir l'application des thérapies cellulaires CAR-T et d'améliorer leur efficacité afin que les tumeurs solides puissent également être traitées efficacement avec des cellules CAR-T. Nous souhaitons également modifier les cellules CAR-T pour obtenir des rémissions plus longues et plus durables », explique Karl Petri.
Ses recherches portent également sur les cellules CAR-T allogéniques, des cellules T modifiées provenant de donneurs sains. « Grâce à l'édition CRISPR 2.0, certaines molécules des cellules CAR-T pourraient être modifiées de manière à ce que le système immunitaire ne rejette pas les cellules étrangères. De cette façon, de plus grandes quantités de cellules CAR-T peuvent être produites de manière plus rentable. »
Dans le cadre de la thérapie cellulaire CAR-T, les globules blancs sont séparés des autres composants sanguins par leucophérèse à partir du sang du patient. Les cellules sont génétiquement modifiées en laboratoire et réintroduites dans le corps du patient sous forme de médicament vivant par perfusion de dix minutes. Un seul lymphocyte T « activé » peut détruire 1 000 cellules tumorales. Idéalement, les lymphocytes T restent dans le corps à vie, éliminant les cellules tumorales cachées ou nouvellement apparues.
L'Université de Médecine de Würzburg offre un environnement de recherche unique
Karl Petri est arrivé à Würzburg à l'été 2023 après un séjour de recherche de six ans au Massachusetts General Hospital et à la Harvard Medical School de Boston. Sous la direction du professeur J. Keith Joung et du Dr Vikram Pattanayak, il s'est concentré de manière intensive sur les nouvelles technologies comme l'édition génétique CRISPR 2.0 aux États-Unis.
Le Dr Petri explique que Würzburg offre un environnement de recherche unique pour la mise en œuvre du programme d'inspection Prime-CAR. Le professeur Hermann Einsele, directeur de la clinique médicale et de la polyclinique II de l'UKW, a été le pionnier de la thérapie cellulaire CAR-T pour le myélome multiple, le deuxième cancer du sang le plus fréquent après la leucémie. Le professeur Michael Hudecek, responsable de la chaire d'immunothérapie cellulaire, a lancé son propre programme de recherche translationnelle sur les cellules CAR-T à Würzburg en 2012 et a été récompensé à plusieurs reprises pour ses méthodes innovantes.
Le campus abrite également l'Institut Helmholtz pour la recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI), dirigé par le professeur Jörg Vogel, qui offre une synergie avec son expertise en méthodes de biologie moléculaire. L'HIRI abrite également le professeur Chase Beisel, pionnier de la recherche CRISPR, ce qui permet de nouvelles synergies et collaborations. D'autres interactions, notamment dans le domaine de l'édition des cellules immunitaires, se font avec le groupe de recherche Max Planck voisin pour l'immunologie systémique (WÜSI), une initiative de l'Université Julius-Maximilians de Würzburg (JMU) et de la Société Max Planck (MPG).
À propos du programme Emmy Noether :
Le programme Emmy Noether de la Fondation allemande pour la recherche s'adresse aux postdoctorants et aux professeurs juniors particulièrement qualifiés qui en sont aux premiers stades de leur carrière scientifique. Le programme leur permet d'obtenir un poste de professeur d'université en dirigeant de manière indépendante un groupe Emmy Noether pendant une période de six ans.
