Utilisation des «organes sur puce» pour étudier les maladies inflammatoires chroniques

Revue par Emily Henderson, B.Sc.18 mars 2020

Les ingénieurs biologiques du MIT ont créé un modèle multitissu qui leur permet d'étudier les relations entre les différents organes et le système immunitaire, sur une plateforme microfluidique spécialisée ensemencée de cellules humaines.

En utilisant ce type de modèle, parfois appelé «organes sur puce» ou «physiome sur puce», l'équipe de recherche a pu explorer le rôle des cellules immunitaires circulantes dans la colite ulcéreuse et d'autres maladies inflammatoires. Ils ont également découvert qu'un sous-produit métabolique généré par des bactéries vivant dans l'intestin humain joue un rôle important dans ces conditions inflammatoires.

Nous avons montré que maintenant vous pouvez commencer à attaquer certaines de ces maladies inflammatoires chroniques vraiment épineuses en concevant des expériences sur ces organes sur des puces.  »

Linda Griffith, professeur d'ingénierie pédagogique à l'École d'ingénierie, professeur de génie biologique et de génie mécanique et auteur principal de l'étude

Cette approche, décrite aujourd'hui dans la revue Systèmes cellulaires, pourrait également se prêter à l'étude de nombreuses autres maladies complexes, selon les chercheurs.

«Nous avons maintenant des options pour vraiment réduire ou augmenter le niveau de complexité de la maladie, dans des conditions contrôlées et systématiques», explique Martin Trapecar, postdoctorant du MIT et principal auteur de l'article.

Modèles complexes

Il y a près de 20 ans, le laboratoire de Griffith a commencé à travailler sur un modèle du foie humain connu sous le nom de « puce hépatique ». Ce système, qui consiste en du tissu hépatique humain développé sur un échafaudage spécialisé, peut être utilisé pour tester la toxicité des médicaments. Plus récemment, elle a travaillé sur des répliques à petite échelle de nombreux organes interconnectés, également appelés systèmes microphysiologiques (MPS). En 2018, elle a signalé le développement d'une plate-forme qui pourrait être utilisée pour modéliser les interactions entre jusqu'à 10 organes à la fois.

Ces types de dispositifs sont bien adaptés pour analyser des maladies complexes, y compris celles qui impliquent plusieurs organes, sont influencées par le système immunitaire ou ne peuvent pas être expliquées par un seul gène ou un petit nombre de gènes.

«Nous voulions développer des technologies qui vous permettraient de connecter plusieurs systèmes d'organes ensemble, afin que nous puissions commencer à développer de nouveaux outils pour lutter contre les maladies inflammatoires chroniques», explique Griffith. « Dans le développement de médicaments, le domaine se débat vraiment avec tout ce qui n'est pas une maladie à gène unique. »

Dans le nouveau Systèmes cellulaires étude, elle et Trapecar ont entrepris de modéliser les interactions entre deux organes, le côlon et le foie. Ils voulaient également étudier comment le système immunitaire, en particulier les cellules T, influence ces organes. Il est déjà connu que jusqu'à 80% des patients atteints d'une maladie auto-immune hépatique chronique appelée cholangite sclérosante primitive souffrent également d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII). Et, les patients atteints de MII ont une chance beaucoup plus grande de développer des troubles auto-immunes du foie.

Le nouveau système contient des cellules du côlon prélevées sur des patients atteints de colite ulcéreuse, ainsi que des cellules hépatiques saines. Les chercheurs ont découvert que lorsque ces tissus étaient connectés, leur comportement physiologique avait complètement changé par rapport à leur isolement. L'inflammation dans le tissu intestinal de la colite ulcéreuse a diminué lorsque le tissu a été exposé à des cellules hépatiques saines. Dans le même temps, les gènes et les voies cellulaires impliqués dans le métabolisme et la fonction immunitaire sont devenus plus actifs dans les deux organes.

Les chercheurs ont ensuite ajouté deux types de cellules T au système: les cellules régulatrices CD4 + T, qui suppriment d'autres cellules immunitaires, et les cellules TH17, qui stimulent l'inflammation. L'ajout de ces cellules T à l'interaction intestin-foie a rapidement augmenté l'inflammation et recréé certaines caractéristiques des MII et des maladies hépatiques auto-immunes.

Enfin, les chercheurs ont décidé d'étudier le rôle potentiel des molécules appelées acides gras à chaîne courte (AGCC) dans les maladies inflammatoires. Ces molécules sont produites par des microbes dans l'intestin humain lorsqu'ils se régalent de fibres non digérées. Les AGCC, qui comprennent le butyrate, le propionate et l'acétate, sont produits en grande quantité et représentent environ 10% de nos besoins énergétiques quotidiens.

Bien que ces composés aient de nombreux effets bénéfiques sur le corps humain, y compris la réduction de l'inflammation, quelques études au cours des dernières années ont suggéré que les AGCC peuvent également nuire en stimulant l'inflammation. La nouvelle étude du MIT a révélé que l'ajout de SCFA au modèle de colite ulcéreuse exacerbait considérablement l'inflammation dans le foie et l'intestin, mais uniquement si les cellules T étaient déjà présentes.

« L'hypothèse que nous avons formulée, sur la base de ces études, est que le rôle des acides gras à chaîne courte semble dépendre de la part du système immunitaire adaptatif (qui comprend les cellules T) », explique Trapecar.

Autrement dit, aux premiers stades de l'inflammation, lorsque les cellules T ne sont pas fortement impliquées, les AGCC peuvent aider à réduire l'inflammation. Mais lorsque de nombreux lymphocytes T effecteurs sont recrutés, les AGCC les stimulent pour être encore plus inflammatoires. Cela pourrait être utile en cas d'infection, pour aider le corps à repousser les envahisseurs, mais cela peut également accélérer les troubles auto-immunes.

Modélisation des troubles cérébraux

Cette étude est née d'un projet connexe dans lequel les chercheurs prévoyaient d'étudier les interactions entre l'intestin, le foie et le cerveau. Une étude récente de Sarkis Mazmanian, professeur de microbiologie à Caltech, a montré que dans un modèle murin de Parkinson, des souris exemptes de germes ont développé des signes de la maladie plus tard que celles hébergées dans des conditions normales. L'étude a suggéré que les AGCC produits par les microbes pourraient contribuer aux phénomènes observés et à la progression de la maladie.

Le laboratoire de Griffith travaille maintenant à utiliser le système MPS pour faire la lumière sur le lien entre les AGCC et la maladie de Parkinson. Les chercheurs prévoient également d'étudier d'autres maladies complexes, dans l'espoir que leurs résultats aideront à guider le développement de nouveaux traitements pour des troubles actuellement difficiles à traiter.

« Vous avez vraiment besoin de modèles très complexes », explique Griffith. « Vous pouvez certainement obtenir des hypothèses à partir de modèles animaux, mais pour vraiment avancer dans le développement de médicaments, vous avez besoin de meilleures façons d'identifier les cibles qui s'appuient sur des échantillons de patients humains. »