L’ingénierie des cellules T pour détruire les cellules cancéreuses s’est avérée efficace dans le traitement de certains types de cancer, tels que la leucémie et le lymphome. Cependant, cela n’a pas fonctionné aussi bien pour les tumeurs solides.
Une des raisons de ce manque de succès est que les lymphocytes T ne ciblent qu’un seul antigène (une protéine cible présente sur les tumeurs) ; si certaines des cellules tumorales n’expriment pas cet antigène, elles peuvent échapper à l’attaque des lymphocytes T.
Les chercheurs du MIT ont maintenant trouvé un moyen de surmonter cet obstacle, en utilisant un vaccin qui stimule la réponse des lymphocytes T modifiés, connus sous le nom de lymphocytes T chimériques récepteurs d’antigène (CAR), et aide également le système immunitaire à générer de nouveaux lymphocytes T qui ciblent d’autres antigènes tumoraux. . Dans des études sur des souris, les chercheurs ont découvert que cette approche rendait beaucoup plus probable l’éradication des tumeurs.
Ce renforcement du vaccin semble entraîner un processus appelé propagation de l’antigène, dans lequel votre propre système immunitaire collabore avec des cellules CAR T modifiées pour rejeter les tumeurs dans lesquelles toutes les cellules n’expriment pas l’antigène ciblé par les cellules CAR T. »
Darrell Irvine , professeur Underwood-Prescott avec des nominations dans les départements de génie biologique et de science et génie des matériaux du MIT, et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et du Ragon Institute of MGH, MIT et Harvard
Irvine est l’auteur principal de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans Cellule. L’auteur principal de l’article est Leyuan Ma, ancien post-doctorant à l’Institut Koch et actuellement professeur adjoint de pathologie et de médecine de laboratoire à la faculté de médecine de l’Université de Pennsylvanie.
Cellules T modifiées
La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé plusieurs types de traitements par lymphocytes T pour les cancers du sang. Ces traitements sont basés sur les cellules CAR-T, qui sont conçues pour afficher des récepteurs capables de reconnaître un antigène spécifique présent sur les cellules cancéreuses.
Pour tenter d’adapter ce type de traitement au glioblastome, un type de cancer du cerveau, des chercheurs ont conçu des cellules CAR-T qui ciblent une version mutée du récepteur EGFR. Cependant, toutes les cellules de glioblastome n’expriment pas cet antigène et, lorsqu’elles sont attaquées par des cellules CAR-T, certaines cellules de glioblastome réagissent en arrêtant la production de l’antigène cible.
Dans une étude de 2019, Irvine et ses collègues ont amélioré l’efficacité des cellules CAR-T contre le glioblastome en administrant un vaccin à des souris peu de temps après l’administration des cellules T modifiées. Ce vaccin, qui porte le même antigène ciblé par les cellules CAR-T, est capté par les cellules immunitaires dans les ganglions lymphatiques, où les cellules CAR-T y sont exposées.
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que ce rappel de vaccin aidait non seulement les cellules CAR-T modifiées à attaquer les tumeurs, mais qu’il avait un autre effet inattendu : il aidait à générer des cellules T hôtes qui ciblent d’autres antigènes tumoraux.
Ce phénomène, connu sous le nom de « dissémination de l’antigène », est souhaitable car il crée des populations de lymphocytes T qui, travaillant ensemble, peuvent éradiquer complètement les tumeurs et empêcher la recroissance tumorale.
« Ce serait exactement le genre de chose qui pourrait vous aider à faire face à l’hétérogénéité antigénique des tumeurs solides, car si vous prépariez les lymphocytes T hôtes à attaquer d’autres antigènes, ils pourraient être capables d’entrer et de tuer les cellules tumorales que votre CAR -Les lymphocytes T ne le peuvent pas », déclare Irvine.
Un boost immunitaire
Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont voulu explorer comment cette réponse supplémentaire des lymphocytes T est activée. Ils ont utilisé le même type de cellules CAR-T de leur étude de 2019, qui sont conçues pour cibler l’EGFR mutant, et le même vaccin. Les souris de l’étude ont reçu deux doses du vaccin, à une semaine d’intervalle.
Les chercheurs ont découvert que chez ces souris boostées, des changements métaboliques se produisaient dans les cellules CAR-T qui augmentaient leur production d’interféron gamma, une cytokine qui aide à stimuler une forte réponse immunitaire. Cela aide les lymphocytes T à surmonter l’environnement immunosuppresseur de la tumeur, qui arrête normalement tous les lymphocytes T à proximité.
Alors que les cellules CAR-T tuaient les cellules tumorales exprimant l’antigène cible, les cellules T hôtes (et non les cellules CAR-T modifiées) ont rencontré d’autres antigènes de ces cellules tumorales, stimulant ces cellules T hôtes pour cibler ces antigènes et aider à détruire les cellules tumorales.
Sans cette réponse des cellules T hôtes, les chercheurs ont découvert que les tumeurs repousseraient même si les cellules CAR-T détruisaient la plupart des cellules tumorales d’origine. Cela se produit parce que les cellules tumorales traitées avec des cellules CAR-T arrêtent souvent de produire l’antigène ciblé par les cellules modifiées, leur permettant d’échapper à ces cellules.
Éradication des tumeurs
Les chercheurs ont ensuite testé leur approche chez des souris avec des tumeurs qui avaient différents niveaux de l’antigène cible. Ils ont découvert que même dans les tumeurs où seulement 50% des cellules tumorales exprimaient l’antigène cible, environ 25% des tumeurs pouvaient encore être éradiquées, par une combinaison de cellules CAR-T et de cellules T hôtes.
Le taux de réussite était plus élevé pour les tumeurs avec des niveaux plus élevés de l’antigène cible. Lorsque 80 % des cellules tumorales ont exprimé l’antigène ciblé par les cellules CAR-T, les tumeurs ont été éliminées chez environ 80 % des souris.
La technologie utilisée dans cette étude a été concédée sous licence à une société appelée Elicio Therapeutics, qui travaille à son développement pour des tests potentiels chez les patients. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur le glioblastome et le mélanome, mais ils pensent qu’ils pourraient également être utilisés pour lutter contre d’autres types de cancer.
« En principe, cela devrait s’appliquer à toute tumeur solide où vous avez généré une cellule CAR T qui pourrait la cibler », déclare Irvine.
Les chercheurs travaillent également sur les moyens d’adapter la thérapie cellulaire CAR-T afin qu’elle puisse être utilisée pour attaquer les tumeurs pour lesquelles aucun antigène ciblable n’a été identifié.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health, le Marble Center for Cancer Nanomedicine de l’Institut Koch, un prix ASPIRE de la Mark Foundation for Cancer Research, une bourse postdoctorale de l’American Cancer Society, le Cell and Gene Therapy Collaborative at the Children’s Hospital de Philadelphie, le WW Smith Charitable Trust et une subvention de soutien (de base) du Koch Institute du National Cancer Institute.
