La valve aortique bicuspide est l’anomalie congénitale la plus courante chez l’homme, affectant entre 1% et 2% de la population. Au lieu des trois feuillets symétriques habituels, les individus affectés ont deux feuillets valvulaires asymétriques. Ce défaut est une cause fréquente de sténose aortique et d’endocardite et est associé à une calcification précoce de la valve aortique. Actuellement, le seul traitement efficace est la chirurgie de remplacement valvulaire.
Mais cette situation pourrait être changée par les résultats d’une nouvelle étude publiée par une équipe internationale co-dirigée par le chef de groupe du CNIC, le Dr José Luis de la Pompa.
Cette étude multicentrique innovante, publiée dans JAMA Cardiologie, révèle que la valve aortique biscuspide est causée par des mutations du gène MINDBOMB1 (MIB1), certaines d’entre elles étant décrites pour la première fois dans la nouvelle étude et d’autres précédemment rapportées par le même groupe dans un article précédent de Médecine naturelle..
Le Dr de la Pompa espère que ces découvertes auront un impact significatif, aidant à la conception future de traitements pharmacologiques comme alternative à la chirurgie de remplacement valvulaire.
C’est une perspective particulièrement intéressante car la valve aortique bicuspide est l’anomalie congénitale la plus fréquente. En plus d’aider les patients, les alternatives à la chirurgie pourraient réduire le fardeau financier des systèmes de santé. »
Dr José Luis de la Pompa, chef de groupe CNIC
Pour l’étude, l’équipe du CNIC s’est associée, entre autres centres, aux hôpitaux Hadassah et Sheba en Israël, à l’hôpital européen Georges Pompidou et à l’université de Paris en France, à l’université d’Anvers en Belgique, (Belgica), au Radboud University Medical Center in The Pays-Bas, Harvard University Medical School aux États-Unis et Karolinska Institute en Suède.
L’étude a combiné le séquençage du génome, le séquençage des gènes candidats dans une cohorte familiale, l’analyse de l’association de variants rares dans des cohortes supplémentaires et une analyse plus approfondie de l’association de variants communs dans une troisième grande cohorte, a expliqué Idit Tessler de l’hôpital Sheba, co-responsable de l’étude. L’analyse des mutations chez des patients de différentes populations renforce la validité de l’étude.
Analyser les mécanismes spécifiques par lesquels MIB1 assure un développement cardiaque correct, le Dr Rebeca Piñeiro-Sabarís de l’équipe du CNIC, dirigée par le Dr José Luis de la Pompa et co-premier auteur de l’étude, a utilisé l’édition de gènes CRISPR-Cas9 pour introduire les mutations identifiées dans le génome sensibilisé de souris portant un allèle mutant pour le récepteur NOTCH. Les deux mutations (double hétérozygotie) étaient nécessaires pour que les souris développent une valve aortique bicuspide à un rythme élevé, ce qui contraste avec le développement de la malformation cardiaque chez les patients humains avec une seule mutation dans un MIB1 allèle (hétérozygotes simples). Les souris porteuses des deux mutations avaient également des défauts dans le septum interventriculaire.
Cette étude fait partie de la thèse de doctorat du Dr Rebeca Piñeiro-Sabarís.
Les chercheurs concluent que l’association identifiée entre MIB1 et la valve aortique bicuspide met en évidence le rôle important de la voie de signalisation NOTCH dans cette anomalie congénitale et le potentiel des composants de la voie NOTCH en tant que cibles pour la conception de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.
L’étude a été financée par le ministère espagnol des sciences et de l’innovation (MICIN).
