Les biologistes synthétiques de Yale ont pu réécrire le code génétique d'un organisme – un nouvel organisme recodé génomiquement (GRO) avec un codon d'arrêt – en utilisant une plate-forme cellulaire qu'ils ont développée permettant la production de nouvelles classes de protéines synthétiques. Ces protéines synthétiques, selon les chercheurs, offrent la promesse d'innombrables applications médicales et industrielles qui peuvent bénéficier à la société et à la santé humaine.
La création du great historique, connu sous le nom de « Ochère » – qui comprime entièrement les codons redondants ou « dégénérés » en un seul codon – est décrit dans une nouvelle étude publiée le 5 février 2025 dans la revue Nature. Un codon est une séquence de trois nucléotides dans l'ADN ou l'ARN qui codes pour un acide aminé spécifique, qui servent de blocs de construction biochimiques pour les protéines.
Cette recherche nous permet de poser des questions fondamentales sur la malléabilité des codes génétiques. Il démontre également la capacité d'ingénierie le code génétique pour doter la multifonctionnalité en protéines et inaugurer une nouvelle ère de biothérapeutiques et de biomatériaux programmables. «
Farren Isaacs, auteur et professeur co-senor de l'étude, biologie moléculaire, cellulaire et développementale, Yale School of Medicine, Université de Yale
The Landmark Advance s'appuie sur une étude de 2013 par l'équipe, publiée dans Sciencequi a décrit la construction du premier gro. Dans cette étude, les chercheurs ont démontré de nouvelles solutions pour protéger les organismes génétiquement modifiés et pour produire de nouvelles classes de protéines synthétiques et de biomatériaux avec des chimies «non naturelles» ou créées par l'homme.
Ochère est une étape majeure vers la création d'un code génétique non redondant dans E. colien particulier, qui est idéalement adapté pour produire des protéines synthétiques contenant plusieurs acides aminés synthétiques différents.
Jesse Rinehart, professeur agrégé de physiologie cellulaire et moléculaire à la Yale School of Medicine et auteur co-ennior de l'étude, a qualifié la percée de « profonde élément de l'ingénierie du génome entier basé sur plus de 1 000 modifications précises à une échelle un ordre de magnitude Plus grand que n'importe quel exploit d'ingénierie que nous avons fait auparavant. «
« Il s'agit d'une nouvelle technologie de plate-forme passionnante qui ouvre un éventail d'applications pour la biotechnologie à la fois dans le domaine académique et dans le secteur commercial », a déclaré Rinehart. « Nous voulons faire progresser nos connaissances générales de la science, mais nous voulons également permettre des applications industrielles bénéfiques pour la société. »
Le codon, une séquence de trois nucléotides dans l'ADN ou l'ARN, agit comme un « manuel d'instructions » pour la synthèse des protéines, indiquant à la cellule laquelle des 20 acides aminés naturels à ajouter à une chaîne de protéines croissantes (ou, dans le cas de « Stop » « CODONS, Signalisation de la terminaison de la synthèse des protéines). Dans ce processus, connu sous le nom de traduction, les informations génétiques transportées dans un ARN messager (ARNm), via le code génétique, dicte non seulement l'ordre des acides aminés mais aussi lorsque le processus doit démarrer et s'arrêter.
Michael Grome, un associé postdoctoral en biologie moléculaire, cellulaire et développementale à Yale et premier auteur de l'étude, a comparé les codons aux mots à trois lettres dans une phrase dans la recette génétique à vie. À l'intérieur de la cellule, a-t-il dit, il y a des ribosomes qui agissent comme des imprimantes 3D qui lisent la recette. Chaque mot prévoit un acide aminé « ingrédient » parmi la liste des 20 acides aminés naturels qui composent des protéines.
« Beaucoup de ces mots sont équivalents ou synonymes », a déclaré Grome. «Nous avons décidé d'ajouter plus d'ingrédients pour la construction de protéines, nous avons donc pris trois de ces mots pour« arrêter »et les avons fait un. Deux mots ont été supprimés, puis nous avons réingéré la cellule afin qu'elles aient été« libérées »pour une nouvelle fonction. Nous avons ensuite conçu une cellule qui a reconnu le mot pour dire quelque chose de nouveau, pour représenter un nouvel ingrédient. «
Plus précisément, les chercheurs ont éliminé deux des trois codons d'arrêt qui terminent la production de protéines. Le génome recodé a réaffecté quatre codons aux fonctions non dégénérées, y compris les deux codons d'arrêt recodés dédiés au codage des acides aminés non standard ou non naturels en protéine.
En plus d'introduire des milliers de modifications précises à travers le génome, l'œuvre a nécessité une conception et une réingénierie guidées par l'IA et des facteurs de traduction des protéines essentielles et de l'ARN pour créer une souche capable d'ajouter deux acides aminés non standard dans son livre de recettes. Ces acides aminés non standard imprègnent des protéines avec plusieurs nouvelles propriétés, telles que des biologiques programmables avec une immunogénicité réduite (la capacité d'une substance à induire une réponse immunitaire dans le corps) ou des biomatériaux avec une conductivité accrue.
Les résultats reflètent des années de recodage des deux laboratoires au Yale Systems Biology Institute sur le campus ouest. La collaboration entre Rinehart et Isaacs date de 2010 lorsqu'ils ont commencé à travailler dans des laboratoires voisins. Isaacs s'intéresse depuis longtemps à l'ingénierie des génomes – un peu comme, a-t-il dit, un architecte pourrait planifier et apporter des modifications à un bâtiment. Le travail de Rinehart se concentre sur les protéines – comment ils sont fabriqués et comment la scène pourrait être définie pour qu'ils effectuent d'autres actions.
« Nous avons reconnu que nous avons une expertise complémentaire et que les deux laboratoires apportent un large ensemble d'expertise et de capacité », a déclaré Rinehart.
Isaacs est enthousiasmé par ce qu'il décrit comme les applications potentiellement « tueuses » pour les biologiques protéiques programmables que la nouvelle plate-forme rendra possible. Une de ces applications implique des médicaments de protéines d'ingénierie avec des chimies synthétiques pour diminuer la fréquence des réponses immunitaires de dosage ou indésirables.
L'équipe a signalé une telle application utilisant son GRO de première génération dans une étude en 2022. Dans cette étude, ils ont codé des acides aminés non standard en protéines, démontrant une approche plus sûre et contrôlable pour régler précisément la demi-vie des biologiques des protéines.
La nouvelle cellule ocre étend ces capacités à utiliser dans la construction de biologiques multifonctionnels. Isaacs et Rinehart agissent actuellement en tant que conseillers de Pear Bio, un spin-off de Yale Biotechnology qui a autorisé la technologie pour commercialiser des biologiques programmables.
