Un nouveau test sanguin basé sur la méthylation de l'ADN peut identifier les patients atteints de diabète de type 2 au plus haut risque de crise cardiaque ou d'AVC des années à l'avance, battant les scores de risque traditionnels et ouvrant la porte à une prévention plus antérieure et plus ciblée.
Étude: Les biomarqueurs épigénétiques prédisent les événements macrovasculaires chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Crédit d'image: Dragon Claws / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Cell rapporte la médecineles chercheurs ont identifié des biomarqueurs épigénétiques prédisant les événements macrovasculaires incidents (IME) chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (T2D).
Les personnes atteintes de T2D présentent un risque de maladie cardiovasculaire (CVD) de deux à quatre fois plus élevée que les individus non diabétiques. L'identification des individus à risque d'événements macrovasculaires (MES) est crucial pour la prévention des maladies. Néanmoins, la prédiction de moi chez les personnes atteintes de T2D est sous-optimale. Bien que les scores de stratification des risques pour les MCV soient disponibles, ils ont une capacité modérée à stratifier les patients T2D. En tant que tel, il est nécessaire d'identifier de nouveaux biomarqueurs pour améliorer la prédiction des MCV et ME chez les sujets T2D.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié des biomarqueurs épigénétiques à base de sang pour prédire les IME chez les personnes nouvellement diagnostiquées avec T2D. Ils ont inclus 752 participants avec des données T2D nouvellement diagnostiquées avec des données de méthylation d'ADN (DNAM) disponibles et sans MES connues des toutes nouvelles cohortes de diabétiques en Scanie (ANDIS) et du comté d'Uppsala (ANDIU) dans la «cohorte prospective pour MES dans le T2D». Parmi ceux-ci, 102 individus ont développé des MES sur un suivi moyen d'environ quatre ans et un maximum de sept ans, tandis que 650 ne l'ont pas fait.
Les chercheurs ont analysé DNAM de plus de 853 000 sites de sang pour identifier les biomarqueurs épigénétiques associés aux futurs SEM. Ils ont constaté que le DNAM de 461 sites était associé à l'IMES en utilisant un modèle de régression COX ajusté pour le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC) et l'hémoglobine glyquée (HbA1c). Ces sites, annotés à 422 gènes, ont été distribués à travers le génome.
Garcı´a-Calzo´ n et al. Identifiez un outil de biomarqueur épigénétique basé sur le sang qui aide à prédire les futures maladies cardiovasculaires, que les personnes atteintes de diabète de type 2 sont plus susceptibles de se développer. Leurs résultats soutiennent l'utilisation de biomarqueurs épigénétiques pour améliorer la stratification des risques et guider les stratégies de prévention plus personnalisées dans les soins du diabète.
De plus, les résultats sont restés cohérents, avec environ 453 sites associés aux IME, après un ajustement supplémentaire pour les médicaments, le tabagisme, les profils lipidiques et la composition cellulaire. Ensuite, l'équipe a examiné si un score de risque de méthylation (MRS) prédirait les futurs MES chez les personnes nouvellement diagnostiquées avec T2D. Les sites de méthylation avec des différences de méthylation absolues ≥ 2% entre les témoins et les individus atteints de l'IME ont été filtrés pour l'inclusion dans le MRS.
Le MRS comprenait 87 sites de méthylation; La plupart des sites (74%) ont été hypométhylées chez ceux atteints d'IME par rapport aux témoins. En outre, la MRS était significativement différente entre les témoins et les individus atteints de MES. Ensuite, l'équipe a effectué une validation croisée cinq fois en utilisant des modèles logistiques pour évaluer si le MRS pouvait faire la différence entre les témoins et les individus avec les IME dans la cohorte prospective de MES en T2D.
À titre de comparaison, une analyse de validation croisée a été réalisée avec uniquement des facteurs de risque cliniques de MES. De plus, la combinaison de facteurs cliniques et de MRS a été examinée. Les courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur ont révélé que la MRS prédit les IME avec une zone sous la courbe (AUC) de 0,81, tandis que les facteurs de risque cliniques ont prédit à seuls les Imes avec un AUC de 0,69. La combinaison de la MRS et des facteurs de risque cliniques a donné un ASC de 0,84.
Les tests statistiques ont montré que la MRS a été significativement meilleure que les facteurs de risque cliniques seuls (p = 0,001), et le modèle combiné a surpassé de manière significative les facteurs de risque cliniques (p = 1,7 × 10⁻¹¹). L'analyse de précision-enregistrement, appropriée pour les données déséquilibrées, a également montré une sensibilité et une précision améliorées pour les modèles basés sur MRS.
Ensuite, la capacité de MRS à prédire l'EMS a été comparée aux scores de risque de MCV établis, un score de risque polygénique (PRS) basé sur 204 polymorphismes monocléotidiques associés aux artères coronaires (SNP) et des horloges épigénétiques de mortalité et de vieillissement. L'étude du diabète prospectif du Royaume-Uni (UKPDS) et les scores de risque de diabète SCORE2 qui prédisent la MCV chez les individus diabétiques avaient des AUC de 0,54 et 0,62, respectivement, dans la prévision de MES.
Les PRS, les horloges épigénétiques et la mortalité et d'autres scores de risque (étude multiethnique de l'athérosclérose, des MCV athérosclérotiques et des scores de risque de Framingham) étaient significativement pires que les facteurs cliniques MRS ou MRS plus, avec des AUC allant entre 0,61 et 0,68. Le point de coupure optimal pour l'outil de biomarqueur combiné, qui a montré la meilleure prédiction, a été estimé à 0,023, avec une sensibilité et une spécificité de 0,804 et 0,728, respectivement. Lors de ce seuil, le modèle a obtenu une valeur prédictive négative élevée de 95,9% et une valeur prédictive positive modérée de 31,8%, ce qui signifie qu'elle pourrait identifier de manière fiable les individus peu susceptibles de ressentir des IME mais étaient moins précis pour confirmer ceux en danger. Les analyses d'amélioration du reclassement net ont montré une amélioration continue de 28,2% et de 90,2% par rapport aux facteurs de risque cliniques seuls. Le test a été estimé au coût d'environ 200 $ par échantillon, un facteur suggérant que les auteurs pourraient être possibles pour le dépistage clinique s'ils étaient utilisés sélectivement dans des populations à haut risque.
De plus, les chercheurs ont évalué si les 64 gènes annotés à 87 sites de méthylation dans la MRS présentent une expression différentielle dans les plaques carotides de patients symptomatiques et asymptomatiques. Ils ont trouvé l'expression différentielle de quatre gènes dans les plaques de patients symptomatiques par rapport aux patients asymptomatiques. Ils ont également signalé que 72% des gènes MRS avaient des liens préalables avec des MCV dans les données de la littérature ou du GWAS, et que plusieurs sites de méthylation se chevauchaient avec ceux différentiellement méthylés dans le tissu de la plaque aortique.
Ensuite, l'équipe a effectué des analyses de validation des sites de méthylation associés à l'IMES dans des cohortes optimées et épiques-Potsdam. Ils ont validé 43 et 32 sites de méthylation dans des cohortes optimées et épiques-Potsdam, respectivement, en utilisant des modèles de régression de Cox ajustés pour l'IMC, l'âge, le sexe et l'HbA1c. De plus, cinq sites sur 87 dans la MRS étaient associés à l'IME dans la cohorte optimale.
Une MRS développée en utilisant ces cinq sites (MRS5Sites) était significativement différente entre les témoins et les individus atteints de l'IME dans la cohorte optimale et la cohorte prospective de MES en T2D. La combinaison des facteurs de risque cliniques et des MRS5 avait un ASC de 0,8 dans la cohorte optimale et 0,78 dans la cohorte prospective des MES en T2d. Notamment, les participants au T2D nouvellement diagnostiqués comprenaient, tandis qu'Epic-Potsdam était une cohorte de population générale, soutenant l'applicabilité plus large des résultats.
Conclusions
En somme, l'étude a identifié et validé un biomarqueur épigénétique à base de sang prédisant le risque du premier ME, en combinaison avec et indépendamment des facteurs de risque cliniques, chez les personnes nouvellement diagnostiquées avec T2D. Les sujets T2D présentant une MRS en combinaison avec des facteurs de risque cliniques de plus de 0,023 étaient susceptibles de développer des MES sur le suivi maximal de sept ans. Dans l'ensemble, le biomarqueur épigénétique prédit mieux les scores de risque établis, soutenant sa future utilisation clinique.
Les auteurs notent cependant qu'une validation externe dans d'autres ethnies est nécessaire et que le PPV modéré reflète probablement la faible prévalence des événements dans cette population nouvellement diagnostiquée. Ils avertissent également que des facteurs environnementaux tels que l'alimentation, l'activité physique et les médicaments peuvent influencer la méthylation de l'ADN et que ceux-ci n'étaient pas entièrement capturés dans les cohortes actuelles.
