Des chercheurs du Baylor College of Medicine, de l'Université de Cambridge et d'institutions collaboratrices ont découvert que des altérations dans le gène humain TRPC5 provoquer l’obésité et la dépression post-partum.
Prises ensemble, leurs études sur des cellules, des modèles animaux et des humains ont montré que TRPC5 agit sur des populations neuronales distinctes dans l'hypothalamus, une région du cerveau qui régule de nombreux comportements innés, notamment l'alimentation, l'anxiété, la socialisation et les soins maternels. Les résultats, publiés dans la revue Celluleidentifier TRPC5 comme marqueur diagnostique de l’obésité et de la dépression post-partum ainsi que comme stratégies thérapeutiques potentielles pour traiter ces affections.
Notre enquête sur le rôle de TRPC5 L’étude sur l’obésité et la dépression post-partum a commencé avec la découverte que les chromosomes X de deux garçons non apparentés, présentant un comportement intense de recherche de nourriture, une obésité sévère et d’autres comportements altérés, manquaient d’un petit morceau qui incluait ce gène. Leurs mères souffraient d’obésité, d’anxiété et de dépression post-partum. Nous avons découvert qu’ils étaient porteurs – l’un de leurs deux chromosomes X manquait du gène TRPC5 gène. »
Dr Sadaf Farooqi, co-auteur correspondant, professeur de métabolisme et de médecine à l'Université de Cambridge
L’obésité et la dépression post-partum sont des problèmes de santé majeurs à l’échelle mondiale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, l’obésité a plus que doublé chez les adultes depuis 1990 et a quadruplé chez les adolescents. La dépression post-partum touche 10 à 15 % des mères et est associée à d’importants problèmes de santé maternelle. À l’échelle mondiale, la dépression post-partum reste une cause majeure de décès par suicide chez les femmes, à une époque où la mortalité maternelle due aux infections et aux hémorragies a diminué.
La connexion cérébrale
« Des études antérieures ont montré que la perturbation des gènes Trpc5 « La prolifération des cellules souches hématopoïétiques dans le cerveau provoque l'obésité en raison d'une augmentation de l'apport alimentaire et d'une réduction des dépenses énergétiques chez la souris », a déclaré le co-auteur correspondant, le Dr Yong Xu, professeur de pédiatrie – nutrition et directeur associé des sciences fondamentales au Centre de recherche sur la nutrition infantile de l'USDA/ARS au Baylor College of Medicine.
Dans l’étude actuelle, le laboratoire Xu et le laboratoire Farooqi ont collaboré pour étudier le rôle de TRPC5 dans l’obésité et la dépression post-partum. En combinant l’expertise individuelle de chaque laboratoire – études animales fondamentales et génétiques dans le laboratoire Xu et études cliniques et génétiques humaines dans le laboratoire Farooqi – l’équipe a pu démontrer que TRPC5 est un régulateur important de l’obésité, de la dépression post-partum et d’autres comportements humains.
Étudier les mécanismes sous-jacents aux caractéristiques observées chez les personnes présentant un défaut TRPC5 Les chercheurs ont créé un modèle de souris porteur d'une variante défectueuse de ce gène humain. Les souris mâles porteuses de cette mutation ont pris du poids avec un régime riche en graisses et ont montré de l'anxiété, une excitation accrue et une sociabilité réduite. Les souris femelles porteuses de la mutation ont présenté un comportement de type dépressif après l'accouchement et des interactions mère-enfant altérées. Curieusement, les souris femelles vierges porteuses de la mutation n'ont pas présenté de comportement de type dépressif.
« Ces études montrent que les caractéristiques et les comportements observés chez les humains présentant un défaut TRPC5 gène étaient également présents dans notre modèle de souris et établissent que TRPC5 « régule un spectre de comportements innés chez les espèces de mammifères », a déclaré Xu.
En approfondissant les mécanismes qui régissent les actions de ce gène, les chercheurs ont découvert que les actions du gène semblent impliquer au moins deux types différents de cellules cérébrales, les neurones Pomc et les neurones à ocytocine, tous deux situés dans l'hypothalamus.
Les neurones Pomc du noyau arqué de l'hypothalamus aident à réguler le poids corporel en réduisant l'apport alimentaire, et environ 90 % de ces cellules expriment Trpc5. L'équipe a découvert que la perturbation génétique de Trpc5 altéré la capacité des neurones Pomc à réduire l'appétit chez la souris.
L'équipe a également découvert des niveaux élevés de Trpc5 Expression dans les neurones à ocytocine du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (PVH) chez la souris. Ce groupe spécifique de neurones du cerveau est connu pour réguler l'équilibre énergétique du corps et la réponse au stress, aux émotions et aux comportements sociaux, y compris le lien mère-enfant.
« Enlever le Trpc5 « Le gène de l'ocytocine PVH des neurones des souris a provoqué une suralimentation et une obésité sévères chez les deux sexes, ainsi qu'un comportement dépressif post-partum et une réduction des soins maternels chez les femelles », a déclaré Xu. « D'autre part, la surexpression du gène fonctionnel dans les neurones des souris porteuses d'un gène défectueux a amélioré ces conditions. Ensemble, les résultats montrent que ces comportements maternels innés génétiquement codés sont médiés par Trpc5 sur les neurones à ocytocine. »
« Nos résultats permettent non seulement de mieux comprendre les bases génétiques et les mécanismes neuronaux impliqués dans l'obésité et la dépression post-partum, mais ont également des implications cliniques directes en faisant progresser la pratique diagnostique de ces deux maladies humaines différentes », a déclaré Farooqi. « Nos travaux soutiennent le dépistage de TRPC5 « pour fournir un diagnostic clinique pour ces conditions. »
En outre, la découverte du rôle clé TRPC5 joue dans ces conditions suggère que les stratégies dirigées contre cette protéine peuvent potentiellement conduire à de nouveaux traitements. Les auteurs proposent que la suralimentation et l'obésité de TRPC5 Le déficit en ocytocine est médié par une activation altérée des neurones Pomc, ce trouble peut être traité avec un médicament agoniste MC4R autorisé pour le traitement des syndromes d'obésité génétique. Agonistes des récepteurs de l'ocytocine ou thérapie génique pour restaurer TRPC5 L’expression dans des zones spécifiques de l’hypothalamus constitue une stratégie thérapeutique potentielle pour les personnes souffrant de dépression post-partum.
