Des chercheurs dirigés par Yasuhiro Murakawa du Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives (IMS) et de l'Université de Kyoto au Japon et de l'IFOM ETS en Italie ont découvert plusieurs types rares de cellules T auxiliaires associées à des troubles immunitaires tels que la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde et même l'asthme. Publié le 4 juillet dans ScienceCes découvertes ont été rendues possibles grâce à une nouvelle technologie appelée ReapTEC, qui a permis d'identifier des activateurs génétiques dans des sous-types rares de lymphocytes T liés à des troubles immunitaires spécifiques. Le nouvel atlas des lymphocytes T est accessible au public et devrait contribuer au développement de nouvelles thérapies médicamenteuses pour les maladies à médiation immunitaire.
Les lymphocytes T auxiliaires sont des globules blancs qui constituent une grande partie du système immunitaire. Ils reconnaissent les agents pathogènes et régulent la réponse immunitaire. De nombreuses maladies à médiation immunitaire sont causées par un fonctionnement anormal des lymphocytes T. Dans les maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques, ils attaquent par erreur des parties du corps comme s'il s'agissait d'agents pathogènes. Dans le cas des allergies, les lymphocytes T réagissent de manière excessive à des substances inoffensives présentes dans l'environnement comme le pollen. Nous connaissons plusieurs lymphocytes T courants, mais des études récentes ont montré qu'il existe des types rares et spécialisés de lymphocytes T, qui pourraient être liés à des maladies à médiation immunitaire.
Dans toutes les cellules, y compris les lymphocytes T, il existe des régions d'ADN appelées « activateurs ». Cet ADN ne code pas pour des protéines, mais pour de petits fragments d'ARN et renforce l'expression d'autres gènes. Les variations de l'ADN activateur des lymphocytes T entraînent donc des différences dans l'expression des gènes, ce qui peut affecter le fonctionnement des lymphocytes T. Certains activateurs sont bidirectionnels, ce qui signifie que les deux brins d'ADN sont utilisés comme modèles pour l'ARN activateur. Les chercheurs de plusieurs laboratoires différents du RIKEN IMS, ainsi que des collègues d'autres instituts, se sont associés pour développer la nouvelle technologie ReapTEC et rechercher des liens entre les activateurs bidirectionnels des lymphocytes T et les maladies immunitaires.
Après avoir analysé environ un million de lymphocytes T humains, ils ont identifié plusieurs groupes de types de lymphocytes T rares, représentant moins de 5 % du total. L'application de ReapTEC à ces cellules a permis d'identifier près de 63 000 activateurs bidirectionnels actifs. Pour déterminer si l'un de ces activateurs est lié à des maladies immunitaires, ils se sont tournés vers des études d'association pangénomique (GWAS), qui ont fait état de nombreuses variantes génétiques, appelées polymorphismes mononucléotidiques, qui sont liées à diverses maladies immunitaires.
En combinant les données GWAS avec les résultats de leur analyse ReapTEC, les chercheurs ont découvert que les variantes génétiques des maladies à médiation immunitaire étaient souvent situées dans l’ADN amplificateur bidirectionnel des rares cellules T qu’ils avaient identifiées. En revanche, les variantes génétiques des maladies neurologiques ne présentaient pas de schéma similaire, ce qui signifie que les amplificateurs bidirectionnels de ces cellules T rares sont spécifiquement liés aux maladies à médiation immunitaire.
En approfondissant encore les données, les chercheurs ont pu montrer que des activateurs individuels dans certains lymphocytes T rares sont liés à des maladies immunitaires spécifiques. Au total, parmi les 63 000 activateurs bidirectionnels, ils ont pu identifier 606 qui comprenaient des polymorphismes mononucléotidiques liés à 18 maladies à médiation immunitaire. Enfin, les chercheurs ont pu identifier certains des gènes qui sont les cibles de ces activateurs liés à la maladie. Par exemple, lorsqu'ils ont activé un activateur contenant une variante génétique liée à la maladie inflammatoire de l'intestin, l'ARN activateur résultant a déclenché une régulation positive de la IL7R gène.
« À court terme, nous avons développé une nouvelle méthode de génomique qui peut être utilisée par les chercheurs du monde entier. Grâce à cette méthode, nous avons découvert de nouveaux types de lymphocytes T auxiliaires ainsi que des gènes liés à des troubles immunitaires. Nous espérons que ces connaissances permettront de mieux comprendre les mécanismes génétiques sous-jacents aux maladies immunitaires humaines. »
Yasuhiro Murakawa au Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives
À long terme, les chercheurs pensent que des expériences de suivi permettront d’identifier de nouvelles molécules qui pourront être utilisées pour traiter les maladies à médiation immunitaire.
