Étude: Un modèle de tissu cardiaque humain modifié révèle les contributions des auto-anticorps du lupus érythémateux disséminé aux lésions myocardiques. Crédit photo : Shit4Sell / Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans la revue Recherche cardiovasculaire sur la natureles chercheurs étudient les mécanismes des lésions myocardiques dans le lupus érythémateux disséminé (LED).
Sommaire
Comment le lupus affecte-t-il le cœur?
L'atteinte myocardique touche 25 à 50 % des patients atteints de LES et conduit souvent à un dysfonctionnement ventriculaire, à une inflammation et à une insuffisance cardiaque. Les lymphocytes T et les auto-anticorps sont les principaux responsables des lésions organiques dans le LES ; cependant, les mécanismes exacts par lesquels les auto-anticorps contribuent aux lésions myocardiques restent flous. Ainsi, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les mécanismes complexes par lesquels les différents auto-anticorps du LES contribuent aux lésions myocardiques et identifier des stratégies thérapeutiques ciblées.
À propos de l'étude
Les participants à l'étude ont été recrutés au Centre du lupus de l'Université de Columbia et ont donné leur consentement éclairé, avec l'approbation du comité d'examen institutionnel (IRB) de l'Université de Columbia. L'étude actuelle incluait à la fois des patients non hospitalisés atteints de LES sans symptômes cardiaques actifs et des patients hospitalisés présentant des symptômes cardiaques actifs.
L'imagerie par tomographie par émission de positons/tomographie par ordinateur au fluor-18 fluorodésoxyglucose (TEP/TDM 18F-FDG) a été utilisée pour détecter l'inflammation myocardique chez tous les participants à l'étude. Les participants éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, répondaient aux critères de classification de l'American College of Rheumatology (ACR) de 1997 pour le LES et, dans les cas d'inflammation myocardique et de dysfonctionnement systolique (DS), présentaient une baisse aiguë de la fraction d'éjection (FE) à l'inscription. Des données cliniques telles que la durée de la maladie, les facteurs de risque cardiovasculaire et l'activité de la maladie du LES ont été recueillies, tandis que des tests de laboratoire évaluaient divers auto-anticorps et autres biomarqueurs.
L'inflammation myocardique a été évaluée à l'aide d'un scanner PET/CT MCT 64 de Siemens Medical Systems (MCT 64 PET/CT). Les anticorps anti-immunoglobuline G (IgG) ont été isolés à partir d'échantillons de sérum de patients et utilisés dans des expériences avec des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC-CM) cultivés dans des conditions optimisées.
La cytométrie de flux, l'imagerie calcique, l'immunocoloration, l'analyse métabolique et le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) ont été utilisés pour évaluer les effets de l'IgG du patient sur la fonction du tissu cardiaque. L'analyse des protéines de surface a consisté à utiliser la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), tandis que le séquençage par immunoprécipitation des phages (PhIP-seq) a identifié des différences dans les profils d'autoanticorps entre les groupes de patients. Les analyses statistiques ont assuré la reproductibilité des résultats, avec des tests appropriés utilisés pour comparer les données entre les groupes.
Résultats de l'étude
Les participants à l'étude ont été classés comme présentant ou non une inflammation myocardique et ont été désignés respectivement par Myo+ et Myo-, avec des valeurs SUVmax supérieures ou inférieures à 1,5, respectivement. Des échantillons de sérum et des échocardiogrammes ont été prélevés au moment de l'imagerie pour classer plus précisément les patients Myo+ en ceux présentant un dysfonctionnement systolique (Myo+SD+) ou ceux présentant une fonction systolique préservée (Myo+SD−), avec des valeurs EF inférieures ou supérieures à 50 %, respectivement.
Aucun des participants à l’étude ne présentait de taux élevés de troponine sérique ni d’antécédents de cardiopathie ischémique. De plus, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes en termes de facteurs de risque cardiovasculaire.
Des tissus cardiaques humains ont été conçus à l'aide de cellules souches embryonnaires humaines (hiPSC-CM) et de fibroblastes cardiaques primaires humains dans un rapport de 3:1. Ces cellules ont ensuite été incorporées dans des hydrogels de fibrine et soumises à un régime de stimulation électromécanique sur la plateforme milliPillar.
Les tissus ont été cultivés dans un milieu de maturation pour améliorer leurs propriétés métaboliques et fonctionnelles, la compaction tissulaire, les stries d'α-actinine et la gestion du calcium. Lorsqu'ils sont soumis à un stress, les tissus libèrent des niveaux élevés de lactate déshydrogénase (LDH).
Les fractions d'IgG ont été purifiées à partir de chaque échantillon de sérum et ajoutées aux tissus cardiaques cultivés après 14 jours. Les tissus ont été cultivés dans des conditions de stress pendant 14 jours supplémentaires.
La liaison des IgG, déterminée par coloration anti-IgG humaine, a révélé des niveaux de liaison significativement plus élevés dans les tissus des patients présentant une inflammation myocardique élevée que chez les patients atteints de myocardiopathie. L'analyse de régression linéaire a identifié une forte corrélation positive entre la liaison des IgG et l'inflammation myocardique (SUVmax). Ainsi, les IgG des patients présentant des niveaux d'inflammation élevés se lient préférentiellement aux cellules apoptotiques induites par le stress dans les tissus cardiaques.
D'autres études ont montré que les IgG des patients Myo+SD+ présentaient une liaison significativement plus élevée aux surfaces des cardiomyocytes vivants par rapport aux IgG d'autres groupes de patients. Cette liaison était corrélée à une réduction de l'EF et à une altération de la gestion du calcium dans les tissus, comme le démontrent l'augmentation de la protéine tau et de la largeur à mi-hauteur (FWHM) dans les transitoires calciques. Le séquençage de l'ARN a révélé que les tissus traités avec les IgG Myo+SD+ présentaient des profils d'expression génétique distincts, impliquant notamment des voies liées aux cardiomyopathies, au stress oxydatif et à la fonction mitochondriale.
Quatre autoanticorps pathogènes candidats ciblant l'homologue A de la protéine 2 interagissant avec le disco (DIP2A), le domaine LIM uniquement 7 (LMO7), le récepteur du poliovirus (PVR) et l'activateur du plasminogène, le récepteur de l'urokinase (PLAUR) ont été identifiés, LMO7 montrant la plus forte corrélation avec EF.
Conclusions
Les IgG des patients présentant une inflammation myocardique élevée se lient de plus en plus aux cellules stressées, tandis que les IgG des patients présentant une inflammation myocardique et un dysfonctionnement systolique se lient plus étroitement aux cardiomyocytes vivants. Cette liaison altère la fonction cellulaire, la respiration et la gestion du calcium, indépendamment des cellules immunitaires.
Pris ensemble, les résultats de l’étude révèlent le rôle complexe des autoanticorps dans les maladies cardiaques liées au LES et suggèrent des cibles thérapeutiques potentielles.
