Les cancers d’origine hormonale, comme ceux du sein et de la prostate, dépendent souvent d’une protéine difficile à cibler appelée Forkhead box Protein 1 (FOXA1). Les mutations FOXA1 peuvent permettre à ces types de cancers de se développer et de proliférer. Aujourd'hui, FOXA1 est notoirement difficile à bloquer avec des médicaments, mais cela pourrait bientôt changer.
Les scientifiques de Scripps Research ont identifié un site de liaison crucial sur FOXA1 qui pourrait ouvrir la voie à de futurs traitements contre le cancer. Les conclusions de l'équipe, publiées dans Cellule moléculaire le 15 octobre 2024, a également cartographié comment de minuscules composés chimiques de type médicament, appelés petites molécules, interagissent avec la protéine.
En examinant les interactions protéiques à grande échelle, les chercheurs du laboratoire de l'auteur co-correspondant Benjamin Cravatt, PhD, titulaire de la chaire Norton B. Gilula en biologie et chimie, ont déterminé que de petites molécules pouvaient en fait interagir avec FOXA1.
FOXA1 était historiquement considéré comme non médicamenteux. On pense qu’il lui manque les types de surfaces auxquelles les médicaments à petites molécules peuvent se lier, ce qui explique probablement pourquoi il a été si difficile de cibler la protéine. »
Benjamin Cravatt, PhD, chaire Norton B. Gilula en biologie et chimie, Scripps Research
Suite à sa découverte, le laboratoire de Cravatt s'est associé à celui de Michael Erb, PhD, pour mieux comprendre comment ces molécules pourraient affecter les fonctions de FOXA1.
Cravatt et Erb ont utilisé deux formes de profilage des protéines basé sur l'activité (ABPP), une technique mise au point par le laboratoire de Cravatt pour capturer l'activité des protéines à l'échelle mondiale. La double approche leur a permis non seulement de déterminer si une petite molécule pouvait se lier à FOAX1, mais également d'identifier le site de liaison exact.
Erb et son groupe s'intéressent particulièrement à la manière dont certains gènes sont activés et désactivés par des protéines appelées facteurs de transcription, et à la manière dont cela conduit à des états cellulaires responsables du cancer. Les facteurs de transcription comme FOXA1 se lient à des régions spécifiques de l'ADN et contrôlent si un gène est activé (« activé ») ou réprimé (« désactivé »). Cette régulation est essentielle à la façon dont les cellules fonctionnent et réagissent aux changements, comme dans le cas des cancers d'origine hormonale, qui dépendent souvent de la croissance de FOXA1.
« FOXA1 est un régulateur principal du contrôle génétique, ou ce que nous appelons un facteur définissant la lignée », explique Erb, co-auteur de l'étude et professeur agrégé au Département de chimie. « Nous avons trouvé un site spécifique sur FOXA1 qui peut se lier à de petites molécules, ce qui constitue une découverte extrêmement importante puisque les facteurs de transcription comme FOXA1 ne sont pas seulement des cibles attractives pour le cancer, mais aussi pour de nombreuses autres maladies. »
Parce qu'il est si rare de trouver un site de liaison d'une petite molécule sur un facteur de transcription, cette découverte était inattendue.
« Une analogie courante est que les médicaments se lient à des protéines comme les clés d'une serrure, mais l'attitude dominante est que la plupart des facteurs de transcription n'ont pas de sites de liaison à déverrouiller », ajoute Erb. « Le site de liaison sur FOXA1 est comme un verrou caché ; sans la technologie ABPP telle qu'elle existe aujourd'hui, il est difficile d'imaginer comment nous l'aurions découvert. »
Une autre découverte surprenante : FOXA1 se lie généralement à une séquence distincte de bases d'ADN pour contrôler la régulation des gènes ; mais la liaison de FOXA1 à de petites molécules a modifié les séquences qu'elle préférait, permettant à la protéine de cibler différents gènes qu'elle ne le ferait normalement.
Cette découverte pourrait aider les futurs chercheurs à comprendre comment ces molécules affectent la régulation des gènes dans le cancer. Si de petites molécules modifient les préférences d'ADN de FOXA1, elles pourraient influencer les gènes activés ou désactivés, affectant potentiellement la croissance du cancer.
« Nous avons découvert que de petites molécules pourraient avoir un impact sur la capacité de FOXA1 à interpréter les informations écrites dans le génome », explique Erb.
En outre, l’équipe a déterminé que certaines mutations de FOXA1 affectaient des zones proches de l’endroit où les petites molécules pouvaient s’attacher à la protéine. Ces mutations ont modifié la façon dont FOXA1 interagissait avec l'ADN, exactement de la même manière que les petites molécules.
« Cela suggère qu'un point chaud pour les mutations associées au cancer est également un point chaud pour les événements de liaison des petites molécules », souligne Erb.
Contrairement à ce qu’ils pensaient au départ, les chercheurs ont découvert que les petites molécules ne pouvaient pas s’attacher seules à FOXA1. Au lieu de cela, ils ne pouvaient se lier à FOXA1 que lorsque la protéine était déjà liée à des séquences d'ADN ; ce qui signifie que l'efficacité des petites molécules en tant que traitements contre le cancer repose probablement sur les interactions de FOXA1 avec l'ADN.
Pour l’avenir, Erb et Cravatt prévoient d’explorer l’optimisation des ligands FOXA1 en antagonistes de sa fonction et de la croissance du cancer, ainsi que d’utiliser l’ABPP pour rechercher des sites de liaison de petites molécules sur des facteurs de transcription au-delà de FOXA1 qui sont actuellement considérés comme non médicamentables.
« Maintenant que nous avons créé des sondes chimiques pour étudier FOXA1, nous espérons que nos recherches inspireront le développement de médicaments capables de cibler la protéine », explique Cravatt.
