Les scientifiques exploitent la technologie organoïde de pointe pour découvrir les causes de la maladie de Parkinson et accélérer le développement de nouveaux traitements.
Étude: Organoïdes du mésencéphale humain : un outil puissant pour la modélisation avancée de la maladie de Parkinson et l'exploration thérapeutique. Crédit d’image : mi_viri/Shutterstock.com
Dans une revue récente publiée dans le npj Maladie de Parkinsonun groupe d'auteurs a exploré l'utilisation d'organoïdes du mésencéphale humain (mini modèles d'organes 3D) dans la recherche, le dépistage de médicaments et la thérapie sur la maladie de Parkinson (MP) (troubles du mouvement), mettant en évidence les défis et les stratégies d'optimisation.
Sommaire
Arrière-plan
La MP est une maladie neurodégénérative courante affectant plus de 6,1 millions de personnes dans le monde, caractérisée par des symptômes moteurs tels que des tremblements, une bradykinésie (mouvements lents) et une rigidité, ainsi que par des problèmes non moteurs tels que la dépression et le déclin cognitif.
La perte des neurones dopaminergiques du mésencéphale et la présence de corps de Lewy, constitués d'une protéine α-synucléine anormale, sont des caractéristiques de la MP. Les outils de recherche actuels, notamment les tissus cérébraux post-mortem, les modèles animaux et les cultures cellulaires, présentent des limites.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer de meilleurs modèles adaptés aux humains afin de comprendre les mécanismes de la maladie de Parkinson et d'améliorer les options de traitement.
Organoïdes du mésencéphale et PD
Au cours de la dernière décennie, l’essor de la technologie organoïde tridimensionnelle (3D) a révolutionné la recherche sur les cellules souches.
Les organoïdes, qui sont des structures cellulaires 3D miniatures in vitro dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) ou de cellules progénitrices isolées, imitent de nombreux aspects des organes humains.
Cette technologie s’est avérée particulièrement utile pour modéliser diverses parties du cerveau, notamment le cerveau antérieur, le mésencéphale et l’hippocampe. Les organoïdes cérébraux jouent un rôle déterminant dans l’étude du développement neurologique et la récapitulation des maladies humaines, telles que la MP.
Développement d'organoïdes du mésencéphale humain (hMLO)
Les hMLO représentent une avancée significative dans la modélisation des maladies, en particulier pour la maladie de Parkinson. Bien que des marqueurs des neurones dopaminergiques du mésencéphale (mDA) aient été trouvés dans les organoïdes cérébraux généraux, leurs proportions ont tendance à être faibles et incohérentes.
Pour résoudre ce problème, les scientifiques ont développé des protocoles plus ciblés pour générer des neurones mDA dans les hMLO. Le processus comporte deux étapes : l'induction de la plaque de sol et le développement organoïde, au cours desquels les iPSC sont différenciées en structures 3D avec des marqueurs spécifiques au mésencéphale.
L'un des premiers protocoles réussis pour générer des hMLO a été développé et une méthode de différenciation 2D a été adaptée dans une approche de suspension 3D. Leurs résultats ont montré une grande efficacité dans la production de progéniteurs mDA et de neurones dopaminergiques matures.
D’autres progrès au cours des années suivantes ont conduit à des protocoles permettant le maintien et la maturation à long terme de ces organoïdes.
En conséquence, ces hMLO ressemblent à des caractéristiques clés du mésencéphale, notamment des couches contenant des neurones à maturation progressive et des granules de neuromélanine, généralement observés dans la substance noire humaine.
Applications dans la recherche sur la MP
Construction du modèle PD
Les organoïdes ont été largement utilisés pour modéliser les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. Les modèles conventionnels de MP, tels que les modèles animaux et les cultures cellulaires 2D, présentent des limites. Bien que les tissus cérébraux post-mortem de patients parkinsoniens fournissent des informations précieuses, ils sont difficiles à obtenir et ne représentent pas toujours les conditions de vie.
Les modèles animaux sont également confrontés à des problèmes liés aux différences spécifiques aux espèces dans les mécanismes de maladie.
L’avènement des hMLO a résolu certains de ces défis. Les hMLO peuvent être générés à partir d'iPSC dérivées de patients ou via des techniques d'édition génétique, permettant aux chercheurs d'étudier les mutations génétiques liées à la MP.
Ces organoïdes reproduisent les caractéristiques clés de la maladie de Parkinson, telles que l'agrégation de l'α-synucléine, la dégénérescence des neurones dopaminergiques et d'autres changements pathologiques.
Prédire la toxicité de la MP
Des modèles de MP basés sur les toxines ont été développés à l’aide de hMLO pour étudier la manière dont les toxines environnementales contribuent à la maladie. Deux exemples marquants sont l'utilisation des neurotoxines 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et 6-hydroxydopamine (6-OHDA).
Le MPTP est une neurotoxine dopaminergique fiable qui a été utilisée pour induire des symptômes de type MP dans des modèles animaux. En traitant les hMLO avec le MPTP, les chercheurs ont observé une dégénérescence sélective des neurones mDA, fournissant ainsi un modèle précieux pour étudier la neurotoxicité liée à la MP in vitro.
De même, le traitement à la 6-OHDA a entraîné une réduction du nombre de neurones dopaminergiques et une fragmentation des neurites dans les organoïdes, offrant ainsi un autre outil pour la modélisation de la maladie de Parkinson.
De plus, le stress oxydatif joue un rôle important dans la progression de la MP et les hMLO ont été utilisés pour évaluer les effets de divers composés induisant le stress oxydatif sur les neurones dopaminergiques. Ces modèles se sont révélés efficaces pour simuler les processus neurodégénératifs associés à la MP, permettant ainsi l'exploration d'interventions thérapeutiques potentielles.
Développer des traitements pour la MP
Le potentiel thérapeutique des hMLO est immense. Une application prometteuse concerne la génération de cellules souches neurales (NSC) à partir d’organoïdes du mésencéphale. Ces NSC peuvent se différencier en neurones mDA, essentiels au traitement de la maladie de Parkinson.
Lorsqu'elles sont transplantées dans des modèles animaux de MP, ces cellules ont montré leur capacité à s'intégrer dans les circuits neuronaux, à restaurer la fonction motrice et même à éviter la formation de tumeurs.
En plus des thérapies cellulaires, les hMLO ont également joué un rôle déterminant dans le dépistage de médicaments. Les cultures cellulaires 2D traditionnelles ne parviennent souvent pas à prédire le comportement des médicaments chez l'homme, mais les hMLO, avec leur structure 3D complexe, fournissent une plate-forme plus fiable pour tester l'efficacité des médicaments.
Par exemple, des études ont montré que certains composés peuvent réduire l’accumulation d’α-synucléine dans les hMLO présentant des mutations de la kinase 2 répétée riche en leucine (LRRK2), soulignant leur potentiel pour la découverte de médicaments dans la maladie de Parkinson.
Conclusions
Pour résumer, la MP est un trouble neurodégénératif difficile en raison de sa nature progressive et irréversible. Le diagnostic précoce reste difficile, faute de marqueurs fiables, et les biopsies cérébrales offrent des avantages limités.
De plus, il n’existe aucun médicament modificateur de la maladie pour prévenir ou inverser la maladie, en partie parce que les mécanismes sous-jacents restent flous. Les modèles animaux établis sont confrontés à des limites d’évolutivité et d’éthique dans les tests de médicaments à haut débit.
Les iPSC ont amélioré la modélisation des maladies, mais l'émergence des organoïdes a fourni une plate-forme plus avancée pour étudier la maladie de Parkinson, offrant de nouvelles opportunités pour simuler la progression de la maladie, le dépistage de médicaments et l'intervention thérapeutique.
