Aux États-Unis, environ 5 000 personnes développent chaque année une sclérose latérale amyotrophique (SLA). En moyenne, ils ne survivent que deux à cinq ans après avoir été diagnostiqués, selon les Centers for Disease Control and Prevention. Cette maladie neurodégénérative à évolution rapide provoque la mort des neurones du cerveau et de la moelle épinière, entraînant une faiblesse musculaire, une insuffisance respiratoire et une démence. Malgré la nature dévastatrice de la maladie, on sait peu de choses sur ce qui déclenche la détérioration des motoneurones au début de la SLA.
Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego et leurs collègues rapportent avoir identifié une voie clé qui déclenche la neurodégénérescence aux premiers stades de la maladie. Les résultats pourraient conduire au développement de thérapies permettant de prévenir ou de ralentir la progression de la SLA à un stade précoce, avant que des dommages majeurs ne soient causés. L'étude a été publiée le 31 octobre 2024 dans Neurone.
Une protéine appelée TDP-43 est généralement située dans le noyau des motoneurones, où elle régule l'expression des gènes nécessaire au fonctionnement des cellules. Des études ont montré que lorsque le TDP-43 s’accumule dans le cytoplasme, en dehors du noyau, c’est un signe révélateur de la SLA. La façon dont la protéine se retrouve au mauvais endroit, conduisant à une dégénérescence neuronale, a jusqu'à présent déconcerté les chercheurs.
Au moment où vous voyez un patient atteint de SLA et que vous voyez la protéine TDP-43 agrégée dans le cytoplasme, c'est comme le lieu de l'accident avec toutes les voitures déjà écrasées, mais ce n'est pas l'événement déclencheur.
Gene Yeo, Ph.D., auteur correspondant, professeur au Département de médecine cellulaire et moléculaire de la faculté de médecine de l'UC San Diego et directeur du Center for RNA Technologies and Therapeutics et du Sanford Stem Cell Institute Innovation Center
Retraçant les événements ayant mené à « l'accident », Yeo explique qu'une autre protéine, appelée CHMP7 – ; normalement trouvé dans le cytoplasme – ; s'accumule dans le noyau, déclenchant une cascade d'événements qui conduisent finalement à la dégénérescence des motoneurones. Mais qu’est-ce qui fait que CHMP7 s’accumule dans le noyau ?
Yeo et son équipe ont recherché des protéines de liaison à l'ARN susceptibles d'influencer l'accumulation de CHMP7 dans le noyau. Cela a donné 55 protéines, dont 23 avaient un lien potentiel avec la pathogenèse de la SLA. L'inhibition de la production de plusieurs de ces protéines a entraîné une augmentation de CHMP7 dans le noyau. D'autres expériences avec des motoneurones créés à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients SLA ont abouti à la découverte surprenante que l'épuisement de l'une d'entre elles, une protéine associée à l'épissage de l'ARN appelée SmD1, dont on ne savait pas auparavant qu'elle affectait les niveaux de CHMP7, a conduit à la la plus forte hausse de son accumulation nucléaire.
Une accumulation de CHMP7 dans le noyau endommage les nucléoporines, que Yeo compare à de minuscules portails dans la membrane séparant le noyau du cytoplasme qui orchestrent le mouvement des protéines et de l'ARN entre les deux espaces cellulaires. Les nucléoporines dysfonctionnelles permettent au TDP-43 de sortir du noyau et de s'accumuler dans le cytoplasme. Une fois là-bas, la protéine ne peut plus superviser les programmes d’expression génique nécessaires au fonctionnement des neurones.
Cependant, lorsque les chercheurs ont stimulé l’expression de SmD1 dans les cellules, CHMP7 a été restauré à son emplacement habituel dans le cytoplasme, laissant les nucléopores intacts, permettant au TDP-43 de rester dans le noyau, épargnant ainsi la dégénérescence des motoneurones.
« Vous pouvez réellement corriger la localisation de cette protéine CHMP7 et donc tous les effets en aval », a déclaré Norah Al-Azzam, première auteure de l'étude, puis étudiante en neurosciences au laboratoire de Yeo qui a ensuite obtenu son doctorat. au printemps 2024.
De plus, la protéine SmD1 fait partie du SMN, un complexe multiprotéique. Le dysfonctionnement du SMN est impliqué dans une autre maladie neurodégénérative, l’amyotrophie spinale.
« Nous sommes intrigués car il existe des traitements thérapeutiques pour l'amyotrophie spinale », a déclaré Yeo. « L'un d'eux, le risdiplam, est un petit composé moléculaire qui améliore l'épissage et l'expression de SMN2, un gène étroitement lié au gène SMN1 qui devient dysfonctionnel dans la SLA. »
Cela suggère la possibilité que l'utilisation du risdiplam pour augmenter les niveaux de SMN pourrait empêcher la SLA de se développer au-delà du stade le plus précoce de la maladie.
« Ce n'est pas comme si tous les neurones mouraient en même temps », a déclaré Yeo. « Certains neurones meurent en premier, puis se propagent à d'autres neurones. Peut-être que dès que vous ressentez des symptômes, nous pourrions traiter le patient afin que le reste des neurones ne s'effondrent pas et espérer que vous arrêtiez la progression de la SLA. »
Les chercheurs pensent que le complexe SMN pourrait jouer un rôle crucial dans l’apparition de la SLA, mais des recherches plus approfondies sont nécessaires. Les prochaines étapes consisteront à collecter des fonds pour poursuivre la recherche sur des modèles animaux et sur d'autres modèles génétiques de la SLA, et éventuellement tester l'efficacité du risdiplam ou d'autres composés pour court-circuiter la SLA.
Les autres co-auteurs de l'étude comprennent : Jenny H. To, Vaishali Gautam, Dylan C. Lam, Chloe B. Nguyen, Jack T. Naritomi, Assael A. Madrigal, Benjamin Lee, Anthony Avina, Orel Mizrahi, Jasmine R. Mueller. , Willard Ford, Anthony Q. Vu, Steven M. Blue, Yashwin L. Madakamutil, Uri Manor, Cara R. Schiavon et Elena Rebollo, tous à l'UC San Diego ; Wenhao Jin des Laboratoires Sanford pour les médicaments innovants ; Lena A. Street et Marko Jovanovic de l'Université Columbia ; Jeffrey D. Rothstein et Alyssa N. Coyne de la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins.
L'étude a été financée en partie par les National Institutes of Health (subventions R01HG004659, U24 HG009889, R35GM128802, R01AG071869 et R01HG012216), la National Science Foundation (MCB-2224211) et l'Initiative Chan-Zuckerberg.
