Une équipe internationale de chercheurs a posé un diagnostic génétique à 30 personnes dont la maladie n'avait pas été diagnostiquée pendant des années malgré des tests cliniques ou génétiques approfondis. L'étude, menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine, de l'Université nationale de Singapour et d'institutions collaboratrices du monde entier, est parue dans La génétique en médecinele journal officiel de l'American College of Medical Genetics and Genomics.
L’histoire de nos découvertes a commencé avec un patient que j’ai vu à la clinique présentant une combinaison inhabituelle de problèmes. Le patient souffrait de troubles graves du développement, d’épilepsie et d’une insensibilité totale à la douleur, ce qui était très atypique. La maladie n'était pas diagnostiquée malgré de nombreux tests effectués par des généticiens et des neurologues. »
Dr Daniel Calamé, auteur premier et co-correspondant, instructeur de neurologie pédiatrique et de neurosciences du développement à Baylor
Calame a inscrit le patient dans le programme de recherche BCM GREGoR (Recherche génomique pour élucider la génétique des maladies rares). « Nous avons réanalysé les données génétiques et cliniques du patient et cela nous a amené à un gène, FLVCR1et un mystère médical à résoudre », a déclaré Calame.
Un gène, plusieurs conditions
Pour essayer de comprendre comment le rare FLVCR1 Une mutation chez le patient pourrait conduire à cette maladie, Calame et ses collègues ont étudié la littérature scientifique sur ce gène. Les preuves actuelles indiquent que la protéine FLVCR1 joue un rôle clé dans la production de globules rouges et dans le transport de la choline et de l'éthanolamine dans les cellules. La choline et l'éthanolamine sont importantes pour les cellules. Ce sont des précurseurs de la phosphatidylcholine et de la phosphatidyléthanolamine, respectivement, qui sont nécessaires à l'intégrité de la membrane cellulaire nécessaire au soutien de la division cellulaire et d'autres fonctions cellulaires essentielles.
D'autres chercheurs ont étudié le Flvcr1 gène, l’équivalent du gène humain, sur des modèles animaux. Ils ont découvert que l’inactivation du gène chez la souris était mortelle au stade embryonnaire. « Les embryons présentent de nombreuses malformations osseuses au niveau de la tête et des membres et une production défectueuse de globules rouges, ce qui rappelle l'anémie Diamond-Blackfan (DBA) chez l'homme », a déclaré Calame. « Mais c'était différent de ce que nous avons vu chez notre patient. »
Les patients atteints de DBA présentent également des malformations osseuses. Il est intéressant de noter que même si les preuves chez la souris ont montré FLVCR1 en tant que gène provoquant le DBA, le gène n'a pas été identifié comme jouant un rôle chez les patients DBA à l'époque. D’autres gènes responsables de cette maladie ont été découverts.
En outre, d'autres études ont révélé de rares copies défectueuses du FLVCR1 gène chez les patients atteints d'ataxie de l'enfance ou de l'adulte, une maladie caractérisée par un mauvais contrôle musculaire et une incoordination, qui présentaient également des problèmes sensoriels et une rétinite pigmentaire, ou une perte de vision progressive. Ces problèmes n’étaient pas non plus ceux que Calame voyait chez son patient.
« Nous étions intrigués. D'une part, nous avions un patient atteint d'une maladie rare FLVCR1 « Il y avait des mutations et des troubles graves du développement, l'épilepsie et une insensibilité totale à la douleur, mais d'un autre côté, il y avait des patients présentant des mutations rares sur le même gène qui présentaient un ensemble de problèmes différents », a déclaré Calame. « Se pourrait-il que ces différentes mutations de FLVCR1 causé non pas un ensemble mais un spectre de caractéristiques que nous avons observés chez tous les patients combinés ? »
Résoudre le mystère de FLVCR1 apporte des réponses aux patients
L'équipe a cherché une réponse à ce mystère en combinant deux stratégies. Une stratégie consistait à augmenter le nombre de patients pouvant être étudiés en identifiant les individus souffrant de troubles du développement neurologique non diagnostiqués et en FLVCR1 variantes génétiques dans de grands ensembles de données spécialisés. Ils ont identifié les patients soit via la base de données Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics/BCM GREGoR, la base de données du laboratoire de diagnostic clinique Baylor Genetics, GeneMatcher ou d'autres laboratoires de recherche et de diagnostic clinique.
« Nous avons identifié 30 patients issus de 23 familles non apparentées atteints de maladies rares FLVCR1 variantes », a déclaré Calame.
Les chercheurs ont découvert 22 variantes génétiques, dont 20 n’avaient jamais été décrites auparavant. Les caractéristiques des patients vont de graves troubles du développement avec un profond retard de développement, une microcéphalie (une tête beaucoup plus petite que prévu), des malformations cérébrales, l'épilepsie et une mort prématurée. Les patients gravement touchés partagent des traits communs, notamment l'anémie et des malformations osseuses, les souris n'ayant pas ces caractéristiques. Flvcr1 gène et DBA, qui n’avaient pas été liés à FLVCR1 avant.
La deuxième stratégie pour trouver une réponse à ce mystère médical a été de caractériser les conséquences fonctionnelles du FLVCR1 variantes dans des expériences en laboratoire en collaboration avec le Dr Long Nam Nguyen et ses collègues de la Yoon Long Lin School of Medicine de l'Université nationale de Singapour. L’équipe souhaitait mieux comprendre l’effet qu’auraient les différentes variantes trouvées chez les patients sur le transport de la choline et de l’éthanolamine dans les cellules du laboratoire. Ils ont trouvé que FLVCR1 les variantes réduisent considérablement le transport de la choline et de l’éthanolamine – jusqu’à la moitié du transport observé avec les protéines FLVCR1 normales. « Nous proposons que la gravité de la maladie dépend de l'activité de transport résiduelle du FLVCR1 variantes qu'un patient porte », a déclaré Calame.
D'autres études ont montré que la choline est nécessaire au développement neurologique normal et que sa carence provoque également une anémie, une maladie du foie, un retard de croissance et un déficit immunitaire. « Le neurodéveloppement est également perturbé par une absorption défectueuse de la choline, et nous avons montré que les variantes chez nos patients réduisent effectivement le transport de la choline », a déclaré Calame.
Dans l’ensemble, les résultats démontrent que FLVCR1 Les variantes provoquent un large éventail de problèmes de développement allant de troubles graves du développement multiorganiques ressemblant à la DBA à la neurodégénérescence de l'adulte. Les variantes identifiées chez les patients réduisent le transport de la choline et de l'éthanolamine dans les cellules en laboratoire, ce qui suggère que le transport de ces molécules vers les systèmes nerveux central et périphérique est essentiel pour prévenir la neurodégénérescence et nécessaire au développement neurologique normal.
« Nos résultats soutiennent également l'étude plus approfondie de la valeur thérapeutique potentielle de la supplémentation en choline ou en éthanolamine chez FLVCR1-maladies liées », a déclaré Calame. « Les 30 patients que nous avons identifiés n'avaient pas eu de diagnostic depuis des années ; c'était gratifiant de pouvoir fournir une explication sur leur état. »
Cette étude souligne également l’importance d’aborder le diagnostic des maladies rares avec une perspective large. « Les 30 personnes gravement touchées signalées ici avaient toutes subi un séquençage clinique ou de recherche de l'exome ou du génome, qui a permis d'identifier le problème signalé. FLVCR1 « Ces hypothèses fausses illustrent l'importance d'incorporer les données des organismes modèles dans l'analyse personnalisée du génome pour les cas rares », a déclaré Calame. maladies et la nécessité d'anticiper les caractéristiques des patients plus graves et plus bénignes associées à chaque gène de la maladie afin de maximiser le rendement des tests génétiques diagnostiques.
