Les chercheurs révèlent comment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires perturbent la régulation immunitaire des plaques d'athérosclérose, augmentant ainsi les risques de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral, avec des impacts influencés par le diabète et les thérapies hypolipidémiantes.
Dans une étude récente publiée dans Nature Recherche cardiovasculaireune équipe dirigée par des chercheurs de la Grossman School of Medicine de l'Université de New York a exploré le rôle des molécules de point de contrôle immunitaire dans l'athérosclérose humaine.
Ils ont étudié l’impact des conditions cardiométaboliques telles que le diabète et les traitements hypolipidémiants sur les interactions immunitaires dans les plaques artérielles. En cartographiant l’expression des points de contrôle immunitaires, l’étude visait à comprendre les risques cardiovasculaires potentiels associés aux thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires utilisées dans le traitement du cancer.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) unicellulaire (scRNA-seq) pour analyser l’expression des points de contrôle immunitaires dans les plaques athéroscléreuses humaines. Ils ont examiné les plaques carotides de 22 patients subissant une endartériectomie carotidienne et les tissus de l'artère coronaire pour comparer l'épaississement athéroscléreux et adaptatif de l'intima (témoins sains). Ils ont identifié plus de 69 000 cellules immunitaires réparties dans neuf sous-types majeurs et 69 sous-types à l’aide de scRNA-seq, délimitant ainsi un paysage immunitaire détaillé.
De plus, une cartographie avancée des interactions ligand-récepteur a également été réalisée pour étudier la communication cellulaire médiée par les points de contrôle immunitaire, en se concentrant sur des molécules telles que CTLA4, PD-1, LAG3 et d'autres ciblées par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires expérimentaux qui ont été approuvés par le Food and Drug. Administration (FDA).
Les cellules dendritiques exprimant le récepteur de chimiokine CC 7 (CCR7+) et la protéine fascine-actine-bundling 1 (FSCN1+) ont fait l’objet d’une attention particulière en raison de leurs signatures transcriptionnelles uniques et de leur rôle de centre de signalisation dans les plaques athéroscléreuses.
L’étude a également évalué les effets des facteurs cardiométaboliques en évaluant l’expression du gène du point de contrôle immunitaire dans les plaques de patients diabétiques et non diabétiques et de ceux traités par des traitements hypolipidémiants.
De plus, des interventions modifiant les lipides chez la souris ont été utilisées pour comprendre le rôle du cholestérol dans la dynamique des points de contrôle immunitaire. Ex vivo des expériences avec des explants vasculaires humains et des cellules mononucléées du sang périphérique ont également été menées pour tester les effets des thérapies anti-PD-1 et anti-CTLA4.
De plus, l’étude comprenait également une analyse de données intégrant des techniques de cartographie spatiale et d’immunofluorescence multiplex pour valider les résultats. Les interactions immunitaires ont été examinées à l’aide de la segmentation cellulaire basée sur l’intelligence artificielle et de la pathologie numérique. Une analyse des voies visant à identifier les réseaux de régulation immunitaire et l'influence de l'expression des points de contrôle immunitaires sur l'inflammation des plaques a également été réalisée pour étayer les résultats expérimentaux.
Résultats
Les résultats ont indiqué que les molécules de points de contrôle immunitaires sont largement exprimées dans les plaques athéroscléreuses humaines et influencent les interactions et l’inflammation des cellules immunitaires. L’étude a identifié les cellules dendritiques CCR7+FSCN1+ comme un centre de régulation essentiel, assurant la médiation de jusqu’à 15 interactions co-inhibitrices et co-stimulatrices, en particulier celles impliquant les lymphocytes T. Ces cellules présentaient une expression élevée du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) et du ligand CTLA4, ce qui indiquait leur rôle dans l'inflammation des plaques.
De plus, les points de contrôle immunitaires tels que PD-1, LAG3 et CTLA4 étaient principalement exprimés dans les lymphocytes T, avec une expression différentielle selon les sous-ensembles. Par exemple, PD-1 était prédominant dans les cellules T mémoire effectrices, tandis que CTLA4 était enrichi en cellules T régulatrices. Ces modèles suggèrent des rôles distincts de modulation immunitaire au sein de l’environnement de la plaque.
Il a également été constaté que les facteurs cardiométaboliques influencent de manière significative l’expression des points de contrôle immunitaire. Dans les plaques provenant de patients atteints de diabète de type 2, les cellules dendritiques CCR7+FSCN1+ étaient réduites et les interactions impliquant PD-1 et PD-L1 et CTLA4 et son ligand CD86 étaient régulées négativement.
De plus, les traitements hypolipidémiants chez la souris ont également modifié les profils de points de contrôle immunitaires, réduisant ainsi les interactions inflammatoires tout en régulant positivement les molécules protectrices comme la galectine-3.
De plus, le ex vivo des expériences ont révélé que le blocage de PD-1 ou de CTLA4 revigorait les cellules T dans les plaques, augmentant ainsi leur activation et leur capacité inflammatoire. Les cellules T traitées ont montré une expression accrue de marqueurs liés à la cytotoxicité et aux réponses pro-inflammatoires. Ces résultats ont démontré que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent amplifier par inadvertance les réponses immunitaires athérogènes.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a révélé le rôle complexe des points de contrôle immunitaires dans l’athérosclérose, qui est en outre façonné par des facteurs cardiométaboliques et des thérapies immunomodulatrices.
Les résultats ont également mis en évidence le rôle des cellules dendritiques CCR7+FSCN1+ en tant que régulateurs clés des interactions immunitaires au sein des plaques et ont montré que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires exacerbent l'inflammation.
Ces résultats ont fourni des informations essentielles pour atténuer les risques cardiovasculaires chez les patients cancéreux soumis à un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et ont servi de base à la conception de stratégies thérapeutiques plus sûres.
