Comme tous les cancers, le cancer de la vessie se développe lorsque des cellules anormales commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Et si nous pouvions freiner leur croissance ?
Des études antérieures ont montré qu'une protéine appelée PIN1 aide les cancers à se déclencher et à progresser, mais son rôle exact dans le développement des tumeurs reste flou. Aujourd'hui, des biologistes du cancer de l'Institut Salk ont découvert que PIN1 est un facteur important du cancer de la vessie et ont révélé qu'il agit en déclenchant la synthèse du cholestérol, un lipide membranaire essentiel à la croissance des cellules cancéreuses.
Après avoir cartographié la voie moléculaire entre PIN1 et le cholestérol, les chercheurs ont développé un schéma thérapeutique efficace qui a largement stoppé la croissance tumorale dans leur modèle de cancer murin. Le traitement consiste en deux médicaments : un inhibiteur de PIN1 appelé sulfopine, un médicament expérimental non encore testé chez l'homme, et la simvastatine, une statine déjà utilisée chez l'homme pour abaisser le taux de cholestérol afin de réduire le risque de maladie cardiovasculaire.
Les résultats ont été publiés dans Découverte du cancer, un journal de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer, le 14 janvier 2025.
Nous sommes ravis d'être les premiers à identifier le rôle de PIN1 dans le cancer de la vessie et à décrire le mécanisme qu'il utilise pour stimuler la croissance tumorale. Compte tenu des coûts élevés, de la morbidité et des taux de mortalité liés au cancer de la vessie, nous sommes particulièrement ravis de découvrir que le ciblage de la voie du cholestérol avec cette combinaison thérapeutique s'est avéré si efficace pour supprimer la croissance des tumeurs de la vessie chez la souris, et nous espérons voir cette approche explorée dans un futur essai clinique, une fois qu'un inhibiteur de PIN1 sera approuvé pour une utilisation clinique.
Tony Hunter, auteur principal, Professeur de l'American Cancer Society et titulaire de la chaire Renato Dulbecco à Salk
Le cancer de la vessie est l’un des cancers les plus diagnostiqués au monde et le quatrième cancer le plus répandu chez les hommes. Elle constitue une menace sérieuse pour la santé publique, car la plupart des cas entraînent soit un traitement coûteux à vie, soit une progression rapide et une mortalité.
Le laboratoire de Hunter avait initialement découvert PIN1 en 1996 dans le cadre de ses travaux sur la phosphorylation., un processus dans lequel des molécules de phosphate sont collées sur des protéines pour modifier leur structure et leur fonction. Le laboratoire a montré que PIN1 est une enzyme capable de reconnaître une protéine lorsqu'un phosphate est ajouté à l'acide aminé sérine alors qu'il se trouve à côté de l'acide aminé proline. PIN1 change alors la forme de cette protéine.
La phosphorylation des protéines au niveau des résidus sérine proches des prolines est connue pour être un mécanisme de signalisation majeur contrôlant la prolifération cellulaire et la transformation maligne, et sa dérégulation provoque des cancers humains. PIN1 peut cibler ces zones phosphorylées et provoquer des changements structurels et fonctionnels dans la protéine. Pourtant, on ne sait pas exactement comment cette activité de PIN1 contribue à la formation de tumeurs ni avec quelles protéines PIN1 pourrait interagir dans les cellules cancéreuses de la vessie.
En quête de réponses, l’équipe a comparé les cellules normales de la vessie humaine avec le cancer de la vessie cellules, en boîtes de culture et implantées chez la souris.
Premièrement, ils ont démontré que l’expression de PIN1 était plus élevée dans les cellules cancéreuses de la vessie, en particulier dans la couche tissulaire spécialisée qui tapisse l’intérieur des voies urinaires, appelée urothélium. Ensuite, ils ont utilisé des ciseaux génétiques pour éliminer le gène PIN1 dans les cellules cancéreuses. Sans PIN1, ils ont vu moins de cellules cancéreuses se développer et celles qui se sont développées ont migré de manière moins agressive à l’intérieur et au-delà de l’urothélium.
Ces résultats ont indiqué que PIN1 contribuait au développement du cancer de la vessie, mais comment ?
Les chercheurs sont retournés aux cellules dans lesquelles il manquait PIN1 et ont cherché si d’autres processus biologiques avaient été modifiés. Étonnamment, ils ont découvert que l’une des voies les plus touchées était la voie de synthèse du cholestérol, médiée par une protéine appelée SREBP2. Sans PIN1, les cellules de la vessie contenaient des taux de cholestérol beaucoup plus faibles.
« Les cellules cancéreuses ont besoin de beaucoup de cholestérol pour accomplir leur croissance excessive caractéristique », explique le premier auteur Xue Wang, chercheur postdoctoral au laboratoire de Hunter. « Nos résultats montrent que PIN1 joue un rôle important dans la production de cholestérol et que son élimination entraîne une baisse du cholestérol et donc une croissance tumorale moins incontrôlée. »
Grâce à une série d’expériences, les chercheurs ont confirmé que PIN1 travaillait avec la protéine SREBP2 pour stimuler la production de cholestérol. La suppression du PIN1 a effectivement mis un frein à l'approvisionnement en carburant du cancer, mais le rétablissement du PIN1 a inversé ces effets anticancéreux. Sans intervention, le niveau élevé de PIN1 dans le cancer de la vessie favorise la croissance tumorale et les métastases.
Comment pouvons-nous arrêter le PIN1 ? Une réponse évidente consiste à inhiber la protéine elle-même, mais il est également possible d’inhiber une enzyme de la voie du cholestérol que PIN1 stimule. Une classe de médicaments, appelées statines, est déjà très largement utilisée pour contrôler le taux de cholestérol. Les statines agissent en bloquant une protéine de la voie de biosynthèse du cholestérol appelée HMGCR. L’idée était d’attaquer la voie du cholestérol sous deux angles en combinant la simvastatine, une statine largement prescrite, pour bloquer l’HMGCR, et la sulfopine pour désactiver PIN1 et empêcher son activation de SREBP2, réduisant ainsi considérablement la capacité des cellules cancéreuses de la vessie à produire du cholestérol.
Lorsque les chercheurs ont traité les souris atteintes de tumeurs cancéreuses de la vessie avec la sulfopine, un inhibiteur de PIN1, et la simvastatine, un inhibiteur de l'HMGCR, ils ont découvert que la combinaison supprimait la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale. Plus important encore, les deux fonctionnaient mieux en tandem que comme traitements individuels.
« Ce n'est probablement qu'un des nombreux rôles que joue PIN1 dans les cancers », explique Hunter. « Ce qui est passionnant avec cette découverte, cependant, c'est que les statines sont déjà utilisées chez l'homme pour prévenir les maladies cardiovasculaires, et nos travaux suggèrent une opportunité d'utiliser les statines en association avec d'autres médicaments pour le traitement du cancer de la vessie. Et au-delà de cela, nous continuerons à étudiez si PIN1 joue un rôle similaire dans d'autres cancers, afin que nos résultats puissent, espérons-le, améliorer la vie quel que soit le type de cancer.
Non seulement l'équipe a confirmé le rôle de PIN1 dans la progression du cancer de la vessie, mais elle a également connecté PIN1 à la biosynthèse du cholestérol et créé des solutions thérapeutiques viables pour améliorer les résultats du traitement.
Parmi les autres auteurs figurent Yuan Sui et Jill Meisenhelder de Salk, Derrick Lee de l'UC San Diego et Haibo Xu de l'Université de Shenzhen en Chine.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (CCSG P30CA023100, CCSG CA014159, 5 R35 CA242443) et par un prix de chercheur postdoctoral du Pioneer Fund.
