L'étude révèle comment l'expansion progressive des répétitions CAG dans les neurones entraîne l'apparition de la maladie de Huntington, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour des interventions thérapeutiques potentielles.
Étude: Une longue expansion de répétitions d’ADN somatique entraîne la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans Cellule révèle que la séquence d'ADN répétée qui conduit à la maladie de Huntington (HD) se développe lentement sur plusieurs décennies dans les neurones spécifiques de la maladie, conduisant finalement à la génération de ces neurones et à l'apparition de la maladie.
Quelles sont les causes de la MH ?
La MH est une maladie neurodégénérative potentiellement mortelle qui survient généralement en raison de l'hérédité d'une répétition triplet d'ADN (CAG).n dans l'exon 1 du chassetine (HTT) gène. Cette répétition CAG code pour un tractus polyglutamine au sein de la protéine HTT, qui est impliqué dans la régulation de l'expression des gènes, le transport des matériaux entre les neurones et la protection des cellules contre la mort.
Par rapport aux individus par ailleurs en bonne santé avec 15 à 30 CAG consécutifs, les personnes atteintes de MH auront généralement un allèle germinal de 36 à 55 CAG consécutifs, avec environ 90 % de ces individus héritant de 40 à 49 de ces CAG.
Pendant plusieurs décennies, les personnes atteintes de MH ne présenteront aucun symptôme. Cependant, généralement entre 40 et 50 ans, les patients MH développeront une chorée, qui décrit les mouvements incontrôlés caractéristiques de la MH qui évoluent souvent vers une déficience grave, une rigidité et une létalité, ainsi que des symptômes cognitifs et psychiatriques.
Dégénérescence neuronale progressive entraînée par l'expansion du CAG
Malgré les preuves existantes sur les bases génétiques de la MH, on ne sait toujours pas pourquoi la mutation à l'origine de la maladie induit une dégénérescence de neurones spécifiques uniquement au cours de la quarantaine, après des décennies de latence biologique.
Pour explorer ce phénomène, les chercheurs de la présente étude ont utilisé le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) à noyau unique (snRNA-seq) pour analyser l'expression de l'ARN dans 581 273 noyaux isolés de la région antérieure du noyau caudé, la plus grande partie du striatum et zone du cerveau qui est la plus souvent touchée chez les patients MH. Des échantillons caudés ont été obtenus auprès de 50 patients HD et de 53 témoins non affectés, avec une moyenne de 5 643 noyaux obtenus de chaque donneur.
Le score CAG-age-product (CAP), souvent utilisé pour estimer l’apparition et la progression de la MH, a également été utilisé dans l’analyse. À cette fin, les patients HD avec des scores CAP allant jusqu'à 300 présentaient des proportions légèrement inférieures de neurones à projection striatale (SPN) par rapport aux témoins sains, alors que les individus avec des scores CAP supérieurs à 350 présentaient une réduction significative de l'abondance des SPN.
Notamment, un score CAP allant jusqu'à 300 est généralement attribué aux patients MH sans symptômes moteurs cliniques, alors que ceux ayant un score CAP de 350 ou plus présentent des symptômes MH. Les patients MH avec des scores CAP de 600 ou plus, ce qui reflète souvent des patients présentant une atrophie caudée avancée, ont perdu 80 à 99 % de leurs SPN, démontrant ainsi la dégénérescence graduelle du caudé qui s'accompagne d'une manifestation de plus en plus sévère des symptômes de la MH.
En plus des SPN, les chercheurs ont également observé l’expression différentielle de milliers de gènes dans chaque type de cellule caudée entre individus avec et sans MH. Cette découverte illustre la destruction profonde du caudé qui se produit dans la MH.
CAG répète dans le HTT le gène s'est développé somatiquement de 40 à plus de 500 dans les SPN. L’expansion somatique de 40 à 150 CAG n’a pas eu d’impact significatif sur la santé des neurones ; cependant, l'expansion de 150 CAG ou plus a entraîné une perte des caractéristiques positives puis négatives de l'identité neuronale, une expression génique déformée et, finalement, une dégénérescence des SPN.
L'extrapolation informatique des données expérimentales a été appliquée pour déterminer le taux et le moment de l'expansion des répétitions CAG dans les SPN. À cette fin, une lente expansion initiale qui s’est produite moins d’une fois par an au cours des deux premières décennies de la vie a été observée.
Lorsqu'un neurone gagne 80 répétitions CAG, généralement après plusieurs décennies, le taux d'expansion augmente considérablement et atteint 150 CAG en quelques années seulement. Quelques mois plus tard, le neurone mourra.
Ces résultats suggèrent que les SPN passent plus de 95 % de leur vie avec une substance inoffensive. HTT gène. Étant donné que différents neurones atteignent le seuil de toxicité des répétitions CAG à différents moments, les neurones disparaissent collectivement et lentement sur une période prolongée qui commence généralement environ 20 ans avant l'apparition des symptômes et plus rapidement après l'apparition des symptômes.
Importance de l’étude
Les résultats de l’étude fournissent des informations importantes sur la physiopathologie de la MH et, potentiellement, sur d’autres maladies résultant d’un nombre anormal de répétitions d’ADN, notamment le syndrome du X fragile et la dystrophie myotonique. Encouragés par ces résultats, les chercheurs de la présente étude étudient actuellement comment plus de 150 répétitions CAG entraînent une déficience neuronale et la mort, ainsi que l'association entre l'expansion des répétitions d'ADN et les modifications cellulaires dans d'autres troubles génétiques similaires.
Nous avons pu reconstituer la trajectoire complète de la pathologie à mesure qu'elle se déroule sur des décennies dans des neurones individuels, ce qui nous donne potentiellement de nombreux moments différents auxquels nous pouvons intervenir thérapeutiquement.
