Les ingénieurs biomédicaux de l'Université Duke ont développé une plate-forme basée sur l'IA qui conçoit des protéines courtes, appelés peptides, capables de se lier et de détruire les protéines de maladie à préjudice auparavant non introductibles. Inspirée par le modèle de génération d'images d'Openai, leur nouvel algorithme peut rapidement prioriser les peptides pour les tests expérimentaux.
Le travail est apparu le 22 janvier dans le journal Avances scientifiques.
Une approche pour traiter la maladie consiste à développer des thérapies qui peuvent spécifiquement cibler et détruire les protéines qui le conduisent. Parfois, ces protéines clés ont des structures bien définies, comme une grue en origami soigneusement pliée, de sorte que les thérapies conventionnelles à petites molécules peuvent facilement leur se lier. Mais plus de 80% des protéines pathogènes ressemblent plutôt à une boule désordonnée de fil – inordonnée et emmêlée – le rendant incroyablement difficile pour les thérapies standard de trouver une poche à la surface pour se verrouiller et faire leur travail.
Pour contourner ce problème, les chercheurs ont exploré comment les peptides peuvent être utilisés pour se lier et dégrader les protéines provoquant la maladie. Parce que les peptides sont de petites versions de protéines, elles ne nécessitent pas de poches de surface pour la liaison. Au lieu de cela, ils peuvent se lier à diverses séquences d'acides aminés dans toute la protéine. Mais même ces approches ont leurs limites, car les liants « hors de l'espèce » existants n'ont pas été conçus pour se fixer à des structures protéiques instables ou trop emmêlées. Alors que les scientifiques ont travaillé sur le développement de nouvelles protéines de liaison, ces approches reposent toujours sur la cartographie des informations structurelles 3D de la protéine cible, qui ne sont pas disponibles pour les cibles désordonnées.
Plutôt que d'essayer de cartographier les structures des protéines pathogènes, Pranam Chatterjee, professeur adjoint de génie biomédical à Duke, et son équipe s'est inspirée de modèles génératifs de grande langue (LLM) pour créer une solution. Le résultat est pepprclip ou priorisation du peptide via le clip. Le premier composant de leur outil – – PEPPR – utilise un algorithme génératif formé sur une vaste bibliothèque de séquences de protéines naturelles pour concevoir de nouvelles protéines «Guide» avec des caractéristiques spécifiées. Clip, le deuxième composant de leur plate-forme, utilise un framework d'algorithme, initialement développé par OpenAI pour faire correspondre les images correspondantes ensemble, pour tester et dépister lesquelles de ces peptides correspondent à leurs protéines ciblées. Le modèle de clip, ici, ne nécessite que la séquence cible.
L'algorithme clip d'Openai connecte le langage à une image. Si vous avez du texte qui dit «chien», vous devriez obtenir une image d'un chien. Au lieu du langage et de l'image, nous l'avons entraîné pour faire correspondre les peptides et les protéines. PEPPR fait les peptides, et notre algorithme de clip adapté filtrera ces peptides et nous dira lesquels feront une bonne correspondance. «
Pranam Chatterjee, professeur adjoint de génie biomédical à Duke
Dans une comparaison avec RFdiffusion, une plate-forme existante pour générer des peptides en utilisant la structure 3D d'une cible, PepprClip était plus rapide et a pu créer des peptides qui étaient presque toujours une meilleure correspondance pour leur protéine ciblée. Pour évaluer la façon dont PepprClip pourrait fonctionner avec des cibles protéiques ordonnées et désordonnées, Chatterjee et son laboratoire se sont associés à des équipes de chercheurs de la Duke University Medical School, de Cornell University et de Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute pour tester expérimentalement la plate-forme.
Dans le premier test, l'équipe a montré que les peptides générés par pepprclip pouvaient se lier efficacement à et inhiber l'activité d'UltRaid, une protéine enzymatique relativement simple et stable. Ensuite, ils ont utilisé PepprClip pour concevoir des peptides qui pourraient se fixer à la bêta-caténine, une protéine complexe désordonnée et désordonnée impliquée dans la signalisation pour plusieurs types de cancer différents. L'équipe a généré six peptides que le clip indiqué pourrait se lier à la protéine et a montré que quatre pouvaient efficacement se lier et dégrader leur cible. En détruisant la protéine, ils peuvent ralentir la signalisation des cellules cancéreuses.
Dans leur test le plus compliqué, l'équipe a conçu des peptides qui pourraient se lier à une protéine hautement désordonnée affiliée au sarcome synovial, un cancer rare et agressif qui peut se développer dans les tissus mous et affecte principalement les enfants et les jeunes adultes. Et selon Chatterjee, « c'est comme un bol de spaghetti. C'est la protéine la plus désordonnée du monde. »
L'équipe a testé 10 modèles en mettant ses peptides dans des cellules de sarcome synovial. Ils ont observé que les peptides conçus par pepprclip pouvaient à la fois se lier et dégrader la protéine, tout comme il l'avait fait avec des cibles plus simples. Et s'ils peuvent détruire la protéine, ils ont la possibilité de développer une thérapie pour un cancer auparavant sans problème.
Au-delà des plans pour continuer à améliorer leur plate-forme, Chatterjee et son équipe prévoient de s'associer à des professionnels médicaux et de l'industrie pour commencer à créer des peptides qui pourraient éventuellement être utilisés dans de nouvelles thérapies pour les maladies causées par des protéines instables comme la maladie d'Alexandre, une maladie neurologique mortelle qui affecte principalement principalement principalement affecte principalement principalement les effets affecte principalement affecter principalement principalement la maladie qui affecte principalement les effets affecte principalement principalement affecte principalement affecte principalement la maladie qui affecte principalement les affects principalement affecte principalement et affecte principalement la maladie qui affecte principalement principalement la maladie d'Alexandre, une maladie mortelle qui affecte principalement principalement principalement la maladie d'Alexandre, une maladie mortelle qui affecte principalement principalement principalement la maladie d'Alexander, une maladie mortelle qui affecte principalement principalement principalement la maladie d'Alexandre, une maladie mortelle qui affecte principalement principalement les protéines Alexander enfants et différents types de cancers.
« Ces protéines complexes et désordonnées ont rendu beaucoup de cancers et de maladies pratiquement sans reproduction parce que nous ne pouvions pas concevoir des molécules qui leur se lient », a déclaré Chatterjee. Mais PepprClip a montré qu'il pouvait fonctionner même sur les protéines les plus compliquées, et cela ouvre de nombreuses possibilités cliniques passionnantes.
