La thérapie par les lymphocytes TT est l'un des nouveaux traitements contre le cancer les plus prometteurs émerge ces dernières années. Cela implique de retirer les propres cellules T immunitaires d'un patient et de les ingérer pour reconnaître des cibles spécifiques à la surface de la cellule cancéreuse.
Une limitation majeure de ce type de thérapie par cellules de voiture T, appelée thérapie autologue, est que les cellules sont prises du patient et doivent être faites sur mesure dans un traitement. Cela oblige les patients à attendre que leurs cellules soient modifiées pour perfusion – un temps précieux qu'ils peuvent ne pas avoir.
Maintenant, les recherches effectuées au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont démontré une nouvelle avancée qui pourrait permettre d'utiliser des cellules de voiture T sur l'établissement fournies par des donneurs sains et stockés, ils sont donc prêts dès que le patient en a besoin d'eux . La recherche identifie un moyen de modifier les cellules de la voiture T donneuse, appelées lymphocytes allogéniques de voiture T, afin qu'ils ne soient pas rejetés par le patient qui les reçoit et persistera à lutter contre le cancer.
La nouvelle approche consiste à équiper les cellules de voiture T d'une protéine appelée NEF. Les chercheurs ont montré que l'insertion de la NEF dans les cellules de la voiture T donneuse permettait aux cellules de survivre et de rester puissantes dans un modèle de souris pour le cancer.
Cela pourrait être une étape importante vers la création de cellules de voitures allogéniques sûres et efficaces, ce qui augmenterait considérablement le nombre de patients qui pourraient bénéficier de cette immunothérapie. «
Karlo Perica, MD, PhD, médecin-scientifique, premier auteur de l'étude
La recherche, publiée dans Naturea été mené dans le laboratoire de Michel Sadelain, MD, PhD, qui est un pionnier de la thérapie par cellules automobiles. (Le Dr Sadelain a quitté MSK à l'automne 2024.)
En utilisant des virus pour étudier comment les cellules peuvent échapper à l'attaque immunitaire
La recherche s'appuie sur d'importantes avancées techniques réalisées dans le laboratoire de Sadelain ces dernières années. Les scientifiques savaient que les virus avaient un éventail d'outils pour échapper ou résister à l'attaque immunitaire après être entré dans le corps et infecté les cellules. (Lorsqu'un virus envahit une cellule, il doit garder la cellule en vie assez longtemps pour que le virus fasse des copies de lui-même en utilisant la machinerie de la cellule.)
« Nous voulions apprendre quels composants du système immunitaire pouvaient provoquer le rejet des cellules de la voiture T donneuse, et comment différentes protéines virales pourraient trouver un moyen de contourner cela », explique le Dr Perica. « Nous pensions que ces virus, qui envahissent les cellules depuis des millénaires, auraient quelque chose à nous apprendre à éviter la détection immunitaire et à garder les cellules qu'ils envahissent en vie. »
Pour identifier la protéine virale offrant le plus de protection, les chercheurs ont utilisé des outils avancés développés dans le laboratoire de Sadelain. En utilisant un outil d'édition de gène appelé CRISPR, ils pouvaient insérer différentes protéines virales dans une région précise du génome de la cellule de voiture T appelée le Trac lieu.
Les cellules de voiture T fabriquées de cette façon ont des propriétés remarquables. Ils maintiennent leur capacité de lutte contre le cancer pendant longtemps. De plus, l'insertion d'une protéine au niveau du Trac Locus remplace un récepteur qui peut provoquer une cellule T donneuse pour attaquer le tissu du receveur – ce que l'on appelle la greffe par rapport à la maladie de l'hôte.
Les chercheurs ont testé les différentes cellules de voitures T dans un modèle de souris qui contenaient des cellules immunitaires humaines, ce qui permet de voir quelle protéine virale a équipé les cellules pour survivre au mieux dans ce contexte.
NEF aide la survie des cellules de la voiture T
Le gagnant clair était une protéine appelée NEF, qui est utilisée par le virus VIH pour échapper à la détection par le système immunitaire. Il a fonctionné de deux manières: premièrement, il a réduit une protéine appelée HLA-I à la surface des cellules de voiture T. HLA-I sert normalement de drapeau rouge au système immunitaire, signalant que quelque chose ne va pas et invitant les attaques – réduire HLA-I a aidé la cellule sans être détectée. De plus, la NEF a contribué à prévenir une forme de suicide cellulaire appelé apoptose dans les lymphocytes T.
« Ces deux mécanismes combinés ont montré que la NEF est particulièrement adaptée à la création d'une puissante cellule de voiture allogénique », explique le Dr Perica.
L'espoir est de commencer à tester ces cellules de voiture dans les essais cliniques à un moment donné. Les lymphocytes de voiture standard sont déjà testés chez MSK pour traiter le myélome multiple, bien que ce traitement nécessite des médicaments de suppression immunitaire dans le cadre de la thérapie. Cette nouvelle avancée pourrait potentiellement créer des cellules de voiture T à l'étagère qui n'ont pas besoin d'une suppression immunitaire profonde, ce qui comporte un risque accru d'effets secondaires tels que l'infection.
Les avantages des cellules TC de voiture To-T
Les lymphocytes allogéniques pour les voitures T pourraient offrir des avantages supplémentaires pour la lutte contre le cancer. Les patients atteints de cancer ont tendance à être plus âgés et ont souvent reçu des traitements tels que la chimiothérapie qui peuvent affaiblir leurs cellules immunitaires. En revanche, les cellules T allogéniques pourraient provenir de donneurs plus jeunes et plus sains, ce qui rend les cellules modifiées plus susceptibles de survivre après la perfusion.
« Les multiples découvertes sortant du laboratoire du Dr Sadelain ont contribué à nous rapprocher du jour où nous avons des cellules de voiture T à la main pour donner aux patients sans délai », explique le Dr Perica. « La suppression du besoin de fabrication de cellules automobiles personnalisées rendrait le traitement beaucoup plus largement disponible et plus abordable. »
