Pour la première fois, les scientifiques ont systématiquement analysé les mutations somatiques dans le tissu de la doublure de l'estomac pour non parcourir les processus mutationnels, dont certains peuvent conduire au cancer. L'équipe a également découvert des indices d'une nouvelle cause potentielle de cancer de l'estomac qui nécessite des recherches supplémentaires.
Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, du Broad Institute of MIT et de Harvard, de l'Université de Hong Kong, et leurs collaborateurs ont séquencé l'ensemble des génomes des échantillons d'estomac normaux de personnes atteintes de cancer gastrique et sans cancer gastrique.
L'équipe a constaté que malgré une exposition régulière au contenu acide de l'estomac, la muqueuse gastrique est protégée contre les effets toxiques. Ils ont découvert que les cellules avec des mutations «conducteur» dans les gènes du cancer occupent près de 10% de la doublure gastrique à l'âge de 60 ans. Plus une découverte inhabituelle que certains individus, mais pas tous, avaient des mutations entraînant trois copies de certains chromosomes, faisant allusion à l'exposition à un mutagène inconnu.
Les résultats, publiés aujourd'hui (19 mars) dans NatureAjoutez à une carte des mutations dans le tissu normal du tractus gastro-intestinal. Ce travail permet aux chercheurs d'explorer les processus mutationnels fondamentaux et de comparer les taux de mutation à travers le corps, et de mieux comprendre les premiers stades du développement du cancer.
Le cancer de l'estomac, également connu sous le nom de cancer gastrique, est le cinquième cancer le plus courant dans le monde, avec près d'un million de nouveaux cas en 2022.1 Il s'agit de la troisième cause de décès liés au cancer dans le monde,2 avec le plus grand nombre de cas en Asie de l'Est et en Amérique du Sud.
Les facteurs qui augmentent le risque de développer un cancer de l'estomac comprennent le surpoids, le tabagisme et l'infection par la bactérie, Helicobacter pylorice qui peut déclencher des ulcères d'inflammation et d'estomac. H. pylori L'infection provoque environ 40% des cancers de l'estomac au Royaume-Uni.3
Le contenu de l'estomac est acide, car il agit comme un réservoir au premier stade de la transformation des aliments pour la digestion. La couche de cellules qui tapissent l'estomac – l'épithélium gastrique – forment des glandes gastriques ou des fosses, et celles-ci contiennent les cellules qui peuvent donner naissance au cancer de l'estomac.
Les cellules de notre corps acquièrent des changements génétiques, appelés mutations somatiques, tout au long de notre vie. Avec de nouvelles technologies de séquençage d'ADN, les chercheurs peuvent désormais analyser ces mutations dans les tissus normaux et les retracer avec le temps, fournissant un aperçu du vieillissement et des premiers stades du développement du cancer.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs du Sanger Institute et leurs collaborateurs ont décidé d'étudier les mutations somatiques au sein de l'épithélium gastrique pour explorer la transition entre les mutations normales liées à l'âge, et celles qui continuent à former un cancer de l'estomac.
L'équipe a séquencé l'ensemble des génomes de 238 échantillons de tissu de glande gastrique normale et non cancéreuse de l'estomac de 30 personnes de Hong Kong, des États-Unis et du Royaume-Uni, dont 18 avaient un cancer gastrique et 12 ne l'ont pas fait.4 Avec la microdissection de capture du laser, ils ont utilisé un laser pour disséquer précisément les cellules individuelles, ou glandes, des échantillons de doublure de l'estomac pour le séquençage du génome.
Les chercheurs ont constaté que malgré une exposition régulière au contenu acide de l'estomac, des mutations dans les glandes gastriques normales ont été générées à un rythme similaire à la plupart des cellules du corps. Cela suggère que les cellules de l'épithélium gastrique sont protégées contre les effets toxiques du contenu de l'estomac acide.
Cependant, chez les personnes atteintes d'un cancer gastrique, certaines des glandes de la doublure gastrique normale et non cancéreuse ont montré des changements au microscope qui ressemblaient aux premiers stades de la transition vers le cancer. Ces glandes normales avaient une augmentation du nombre de mutations, ce qui peut avoir contribué à initiation du cancer gastrique. Dans le tissu cancéreux, le nombre de mutations était beaucoup plus élevé, montrant que les cancers gastriques accélèrent massivement les mutations plus tard au cours de leur développement.
Une constatation inhabituelle était que certaines des cellules de doublure de l'estomac transportaient trois copies de certains chromosomes – les chromosomes 13, 18 et 20 – connus sous le nom de trisomie. Cela n'a pas été observé dans d'autres tissus dans des études précédentes, ce qui suggère qu'elle est unique à l'estomac. Des trisomies ont été trouvées à plusieurs reprises chez certains individus, mais pas présentes dans d'autres. Cela implique que ces individus peuvent avoir été exposés à un mutagène externe inconnu.
L'équipe a également constaté que les mutations «pilotes»5 Dans les gènes du cancer, dont beaucoup sont connus pour être mutés dans le cancer gastrique, occupent près de 10% de la doublure de l'estomac à l'âge de 60 ans. Cette proportion augmente lorsque les patients éprouvent une inflammation chronique grave, un facteur de risque connu de cancer gastrique. Par conséquent, cela fournit une question pour des recherches supplémentaires sur le mécanisme par lequel l'inflammation chronique augmente le risque de cancer gastrique.
Le Dr Tim Coorens, premier auteur précédemment au Wellcome Sanger Institute et maintenant au Broad Institute of MIT et Harvard, a déclaré: « En étudiant les mutations somatiques dans les tissus normaux, que nous acquérons au cours de nos vies étapes du cancer de l'estomac.
Nous avons découvert un phénomène inhabituel, où certains individus avaient trois copies de certains chromosomes – connus sous le nom de trisomie – contrairement à d'autres. Nous n'avons vu cela dans aucun autre tissu, et cela fait allusion à un mutagène extérieur inconnu auquel seuls certaines de ces personnes peuvent avoir été exposées. «
Professeur Suet Yi Leung, co-auteur de l'Université de Hong Kong
Le professeur Sir Mike Stratton, auteur co-dirigé du Wellcome Sanger Institute, a déclaré: « Il y a dix ans, nous en savions très peu sur les processus fondamentaux des mutations qui se produisent dans notre corps. Maintenant, avec des technologies avancées de séquençage du génome, nous pouvons étudier l'évolution de nos cellules sur nos cellules sur une vie normale. Au Sanger Institute, nous ouvrons la voie à l'étude des causes et des conséquences des mutations somatiques et de l'exploration de la possibilité que des mutations somatiques puissent également contribuer à des maladies autres que le cancer. «
