Du nanisme à la prolifération, les scientifiques démêlent le plan génétique complexe qui détermine la hauteur – ou courte – nous devenons.
Revue: la base génétique de la hauteur humaine. Crédit d'image: xixinxing / shutterstock
Un article de revue publié dans la revue La nature revoit la génétique Fournit un aperçu approfondi des facteurs génétiques rares et communs qui contribuent à la hauteur humaine.
Sommaire
Arrière-plan
La hauteur humaine est un trait polygénique régi par l'effet combiné de plusieurs gènes, chacun contribuant au phénotype global. Comme d'autres traits polygéniques, tels que la couleur de la peau, la taille peut également être influencée par des facteurs environnementaux, tels que la nutrition, l'état de santé infantile et le mode de vie global.
Des preuves récentes d'études jumelles révèlent que le maquillage génétique contribue jusqu'à 90% à la hauteur d'un individu, bien que les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) suggèrent que des variantes courantes expliquent ~ 80% de l'héritabilité. Dans les troubles monogènes causés par des mutations dans un seul gène, la hauteur peut être gravement affectée par les variantes d'un seul gène, provoquant souvent de graves altérations de la stature par rapport aux moyennes de population.
Toute induction ou réduction de la taille humaine par rapport aux moyennes de population a été liée à un risque modifié de cancer et de maladies cardiométaboliques. Les personnes qui sont plus hautes que la moyenne de la population se sont avérées avoir un risque accru de cancer; Alors que les personnes plus courtes ont un risque accru de maladie coronarienne et de diabète.
Ces observations mettent en évidence l'importance de déchiffrer l'architecture génétique de la taille humaine dans la compréhension de sa pertinence clinique. Cet article de revue visait à résumer les contributeurs génétiques à la hauteur humaine impliqués par des études monogènes et polygéniques.
Conditions monogènes associées à la taille humaine
L'altération de la croissance est caractérisée comme une caractéristique clinique dans plusieurs troubles monogènes. Une telle altération de la croissance est généralement causée par des variantes pathogènes des gènes associés à la régulation de la croissance longitudinale.
Les conditions syndromiques (impliquant des caractéristiques cliniques supplémentaires au-delà des différences de hauteur) qui provoquent une courte stature (médicalement appelé nanisme lorsque la hauteur des adultes est <147 cm) comprend une dysplasie squelettique, qui se caractérise par des anomalies de formation, de croissance ou de maintien du squelette humain. La plupart des variantes génétiques associées à la dysplasie squelettique exercent leurs effets primaires en régulant à la baisse la prolifération ou l'hypertrophie des chondrocytes de la plaque de croissance (Physis) (cellules responsables de la formation du cartilage).
Par exemple, une variante de gain de fonction récurrente dans le gène FGFR3 (p.gly380arg) provoque une achondroplasie, la dysplasie squelettique la plus courante. Des variantes des gènes codant pour les composantes communes de la voie de signalisation des hormones de croissance (par exemple, les mutations de GHR dans le syndrome de Laron) ont été identifiées comme contributeurs à la stature courte monogène. L'hormone de croissance active le récepteur de l'hormone de croissance, ce qui entraîne à son tour la synthèse de facteurs de croissance de type insuline (IGF) et de protéines accessoires. À la plaque de croissance, les IGF servent de facteurs endocriniens pour activer les voies pro-prolifération.
Des variantes pathogènes dans plusieurs voies de signalisation liées à l'homéostasie de la plaque de croissance squelettique, notamment la voie transformatrice du facteur de croissance-β (TGFβ), la voie des protéines morphométriques (BMP), la voie du récepteur peptidique natriurétique auriculaire (NPR2) et les contributeurs principaux parathyroïdes (PTH1R), ont été identifiés comme principaux contributeurs de la station de la station de patinage.
Le nanisme primordial est un groupe de troubles génétiques caractérisés par un arrêt de croissance sévère qui commence avant la naissance et se poursuit tout au long de la vie. Variantes de perte de fonction dans les gènes tels que PCNT (codage de péricentrine), CEP152 et ORC1 perturbent la fonction de centrosomes ou la réplication de l'ADN, conduisant à un sous-type appelé nain primordial ostéodysplasique microcephalique.
Causes génétiques de la grande stature
En ce qui concerne les causes génétiques de la grande stature et de la prolifération, les preuves existantes mettent en évidence les rôles des protéines matricielles extracellulaires et des molécules de signalisation connexes dans l'homéostasie de croissance. Le syndrome de Marfan, causé par des mutations FBN1, est caractérisé par une grande stature, un laxité articulaire et des complications cardiovasculaires. La carence en fibrilline 1 due aux mutations du gène FBN1 peut entraîner une altération de la formation de périchondrium (un tissu conjonctif couvrant le cartilage), ce qui peut entraîner un allongement osseux.
Le syndrome de Simpson – Golabi – Behmel est un trouble de prolifération lié à X caractérisé par une grande stature. Les variantes de perte de fonction dans les gènes GPC3 et GPC4 codant pour les protéines Glypican 3 et Glypican 4, respectivement, ont été identifiées comme des facteurs causaux. Le glypican 3 et le glycane 4 se lient à la membrane plasmique et régulent les voies de signalisation Wnt, BMP et FGF associées à la croissance osseuse.
Contributeurs polygéniques à la hauteur humaine
La hauteur humaine est un trait hautement héréditaire, et les GWAS ont identifié 12 111 variantes communes, principalement dans les populations d'origine européenne, qui expliquent ~ 50% de l'héritabilité. Des tests de charge variante rares, tels que ceux analysés dans le navigateur GeneBass lié à Biobank britannique, ont identifié 78 gènes (dont 18 gènes de croissance squelettique monogène) où les variantes de perte de fonction agrégées s'associent significativement à la hauteur. La majorité de l'héritabilité restante peut s'expliquer par des variantes rares polygéniques ou d'autres facteurs héréditaires, avec seulement une petite quantité de héritabilité comptabilisée par des variantes monogènes très rares.
Des études récentes de séquençage du génome entier ont identifié des variantes rares non codantes dans plusieurs loci qui influencent la hauteur. Des études de microréseaux conçues pour génotyper les variantes à basse fréquence à travers l'exome ont identifié de rares variantes de faux sens ou de perte de fonction associées à la hauteur, y compris plusieurs gènes sous-jacents aux troubles monogènes (par exemple, ACAN, IHH, PTH1R, COL2A1).
Voies réglementaires de hauteur et effets bidirectionnels
Plusieurs voies ont été identifiées comme ayant des associations avec une hauteur augmentée et diminuée, selon les fonctions modifiées des protéines affectées. Par exemple, les variantes de perte de fonction DNMT3A provoquent le syndrome de prolifération de Tatton-Brown-Rahman, tandis que les variantes de gain de fonction dans le même gène conduisent au nanisme microcephalique. Les régulateurs épigénétiques, tels que les sous-unités du complexe répressif polycomb 2 (PRC2) (EED, SUZ12, EZH2) et l'histone méthyltransférase NSD1, influencent également la stature bidirectionnelle. La triméthylation H3K27 médiée par PRC2 supprime la prolifération des chondrocytes, tandis que l'haploinsuffisance NSD1 dans le syndrome de Sotos perturbe la méthylation H3K36, conduisant à la dérégulation de la plaque de croissance et à la prolifération par la signalisation altérée de WNT / β-CATÉNINE et de la signalisation TGF-β.
L'activation de la voie de signalisation FGFR3 – MAPK-State s'est avérée inhiber la prolifération des chondrocytes et la synthèse de la matrice extracellulaire dans la plaque de croissance, conduisant à une croissance osseuse endochondrale réduite. Inversement, la liaison du peptide natriurétique de type C (CNP) à son récepteur NPR2 conduit à l'inhibition de la voie de signalisation MAPK. L'interaction entre les voies FGFR3, CNP et NPR2 s'est avérée augmenter ou diminuer l'activité de la voie MAPK, et influence ainsi la prolifération ou la différenciation des chondrocytes.
Implications thérapeutiques
La revue met en évidence les thérapies émergentes, telles que le vosoritide (un analogue du CNP), qui restaure la fonction de plaque de croissance dans l'achondroplasie en contrecarrant la signalisation hyperactive FGFR3.
Conclusion
Cet article de revue fournit une architecture génétique détaillée de la hauteur humaine et illustre que les gènes impliqués par des études monogènes et polygéniques convergent sur des voies de développement ou cellulaires courantes. Les auteurs soulignent la nécessité d'augmenter la diversité des études génétiques, incorporant des populations autochtones sous des principes équitables / soins, pour identifier les variantes spécifiques à l'ascendance et améliorer l'équité dans la recherche génomique.
