Lors du 12e Symposium annuel de l'Institut de recherche de la maladie d'Alzheimer, HELEN et ROBERT, ALZHEIMER, les scientifiques et les cliniciens ont partagé leurs dernières recherches, ce qui fait progresser la façon dont la maladie d'Alzheimer est diagnostiquée et traitée. Tenue au Griffis Faculty Club de Weill Cornell Medicine, le symposium a donné aux enquêteurs et aux membres de la communauté la possibilité d'apprendre et de poser des questions sur les nouvelles directions dans la recherche neurodégénérative. La maladie d'Alzheimer affecte plus de 7 millions d'Américains, un nombre qui devrait passer à 13 millions d'ici 2050.
Helen et Robert Appel ont créé l'institut en 2006, se sont inventés à l'action lorsque deux amis proches ont succombé à la maladie il y a deux décennies. « Nous étions déterminés à faire tout ce que nous pouvions pour faire une brèche dans les recherches d'Alzheimer », a déclaré Helen Appel d'elle et de l'engagement de défunt mari Bob à aider à trouver un remède. « Nous allons devoir trouver des solutions aux problèmes, et nous le ferons. »
En effet, le symposium se réunit à un tournant pour la maladie d'Alzheimer, a déclaré le Dr Li Gan, directeur de l'Institut de recherche sur les maladies d'Alzheimer d'Helen et Robert à Weill Cornell. Il existe deux thérapies modifiant la maladie disponibles et la FDA a récemment approuvé un test sanguin pour le diagnostic d'Alzheimer. « C'est une affaire vraiment énorme – beaucoup plus de personnes peuvent être testées plus tôt, et c'est beaucoup plus accessible aux patients présentant des symptômes précoces », a déclaré le Dr Gan, qui est également le professeur distingué Burton P. et Judith B. Resnick dans les maladies neurodégénératives.
La recherche à l'Appel Alzheimer's Disease Research Institute saisit l'élan en intégrant les découvertes fondamentales à la science de la translation pour la prévention et le traitement accélérés pour cette maladie dévastatrice.
Chaque découverte que nous faisons nous rapproche des vies changeantes. Et le symposium d'aujourd'hui est un témoignage de cette élan. «
Dr Li Gan, directeur de l'Institut de recherche sur les maladies de Helen et Robert Appel Alzheimer à Weill Cornell
Nouvelles découvertes dans les mécanismes de la maladie
Au cours des 20 dernières années, les études génétiques humaines ont fourni des informations sur les gènes, tels que l'APOE4, qui augmentent le risque de développer la maladie d'Alzheimer et les gènes qui peuvent protéger contre la maladie, appelés allèles de résilience. Le Dr Gan a présenté ses recherches qui démêlent les facteurs génétiques sous-jacents ayant un impact sur les chances d'obtenir la maladie d'Alzheimer.
Elle examine comment les formes anormales de la protéine tau s'accumulent pour produire des enchevêtrements neurofibrillaires à l'intérieur des cellules cérébrales de beaucoup affectées par la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. Ces enchevêtrements perturbent la structure interne de la cellule, entravant la communication entre les neurones et contribuant au déclin cognitif. Avec des niveaux élevés d'amyloïde, la protéine qui forme des plaques et contribue à la maladie d'Alzheimer, les patients ont un « déclin très modeste », tandis que la combinaison de l'amyloïde et du tau entraîne un déclin beaucoup plus abrupte de la fonction cognitive « , a-t-elle déclaré. Cette différence suggère que certaines personnes sont résilientes aux effets de la maladie.
Elle a identifié un coupable surprenant dans le système immunitaire inné du cerveau: une voie destinée à lutter contre les virus. Ce processus, se concentre sur le gène CGAS, qui semble être hyperactif chez Alzheimer, augmentant une inflammation nocive dans le cerveau. Lorsque les chercheurs ont partiellement supprimé ce gène dans des modèles de laboratoire, la mémoire et l'apprentissage se sont améliorés, même si des enchevêtrements de tau étaient déjà présents.
Cet effet positif a été observé avec l'allèle de résilience appelé mutation de Christchurch sur APOE3 – il a protégé contre l'activation du Gas C induite par le tau, abaissant l'inflammation et améliorant la densité synaptique. L'équipe du Dr Gan a constaté que l'inhibition de C-Gas avec un médicament pourrait reproduire les effets de cet allèle de résilience. « Cela nous donne une forte motivation que le développement de l'inhibiteur des humains va être bénéfique », a-t-elle déclaré.
Le Dr Manu Sharma, professeur agrégé de neurosciences à Weill Cornell Medicine, a partagé ses recherches sur la façon dont le tau anormal, peut se propager du neurone à la neurone tout au long du cerveau. Son laboratoire a constaté que les agrégats de tau peuvent s'accumuler dans des lysosomes, des compartiments liés à la membrane à l'intérieur des cellules contenant des enzymes digestives qui décomposent les déchets cellulaires avant de le relâcher dans l'espace extracellulaire à l'extérieur. Ils ont ensuite montré qu'une fois Tau libéré dans l'espace extracellulaire, la protéine pouvait alors semer les amas nocifs dans les cellules voisines.
En utilisant des cultures neuronales et des modèles de souris précliniques, l'équipe du Dr Sharma a démontré que les agrégats de tau sont libérés dans l'espace extracellulaire à travers un processus appelé exocytose lysosomale, régulée par l'activité neuronale et le calcium cytosolique. En inhibant l'exocytose lysosomale, le Dr Sharma a pu réduire la libération d'agrégats de tau et ralentir leur propagation.
Traduire la recherche en clinique
La dernière conférencière, la Dre Valina Dawson, professeur de neurologie, de neurosciences et de physiologie à l'Université Johns Hopkins, a discuté de ses résultats sur Parathantos, un parcours de mort cellulaire « programmé » spécialisé nommé pour Thanatos, l'ancien dieu grec de la mort, comme moteur clé de la dégradation des cellules nerveuses observée dans la maladie de Parkinson. Cette voie implique une molécule appelée PAR, ou poly (ADP-ribose), qui est élevée chez les patients atteints de maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Le PAR peut se fixer à l'ADN et des pauses de réparation, mais il semble également déclencher des parathantos.
Chez Parkinson, le PAR accélère l'agrégation de la protéine α-synucléine dans des corps toxiques de Lewy qui perturbent la fonction cellulaire. Dans la maladie d'Alzheimer, PAR colocalise avec Tau et favorise son agrégation. « Lorsque vous regardez dans les neurones en culture, vous voyez que le par-tau provoque plus de la formation de tau pathologique dans les neurones que du tau lui-même », a-t-elle déclaré.
Ces résultats peuvent ouvrir la porte à une nouvelle approche thérapeutique de la neurodégénérescence. Le blocage de la production de PAR en inhibant l'enzyme PARP peut ralentir ou arrêter l'agrégation des protéines dangereuses. Fait intéressant, lorsque le PARP est absent dans les modèles de souris de ces maladies, il y a un effet protecteur. Si les inhibiteurs de PARP travaillent dans les patients atteints de la maladie de Parkinson humains comme ils l'ont fait chez la souris, ils pourraient protéger les cellules déjà affectées par la Parkinson et ralentir la transmission de ces protéines nocives.
Une autre direction prometteuse est un médicament expérimental en petite molécule appelé Paanib-1 qui est conçu pour protéger les neurones de la mort cellulaire liée au parathantos chez Parkinson en bloquant sélectivement l'activité d'une protéine appelée MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages). Ce médicament et des composés similaires sont en cours d'élaboration pour les essais cliniques. Les inhibiteurs comme le paanib-1 peuvent avoir un potentiel thérapeutique à travers une gamme de troubles où la mort cellulaire médiée par Parthanatos est un facteur contribuant.
Au cours du panel de clôture, la conversation s'est déplacée vers la façon dont les découvertes de laboratoire pourraient être traduites en traitements réels pour les personnes et leurs maladies. « C'est ce que font ces scientifiques, et j'espère que ce message est apparu », a noté le modérateur du panel, le Dr Matthew Fink, président du Département de neurologie et de Louis et Gertrude Feil professeur en neurologie clinique à Weill Cornell. La discussion a continué à revenir à un point central: de nouvelles découvertes s'appuient sur les efforts passés, élargissant la façon dont la maladie d'Alzheimer est traitée aujourd'hui et potentiellement trouver des remèdes futurs.
« Les chercheurs qui mènent la science gardent vraiment la tête haute et travaillent dur pour s'assurer que les découvertes ne s'arrêtent pas, que les essais cliniques ne s'arrêtent pas et que les patients qui ont besoin de nos soins vont l'obtenir », a déclaré le Dr Robert A. Harrington, Weill Cornell Medicine Stephen et Suzanne Weiss Dean et professeur de médecine.
