Une protéine appelée PAR1 aide les vaisseaux lymphatiques à transformer structurellement pour augmenter le drainage des fluides et soutenir la guérison lorsque les poumons sont blessés selon les chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les blessures – qu'elles soient par infection, toxines ou traumatismes – peuvent provoquer une accumulation de liquide dans les poumons, ce qui le rend difficile à respirer. En réponse, le système lymphatique du corps, un réseau de vaisseaux, de tissus et d'organes, s'accélère pour éliminer l'inflammation. Un excès de liquide appelé lymphe est retiré des tissus du corps et retourné dans le sang pour l'élimination. Mais le mécanisme sous-jacent de ce processus était inconnu.
L'étude, publiée le 17 juillet dans Nature Cardiovascular Research, a démontré que le PAR1 déclenche un changement dans les espaces entre les cellules endothéliales bordant l'intérieur des vaisseaux lymphatiques des poumons. Cette transformation rend les vaisseaux perméables, afin qu'ils puissent absorber plus de cellules liquides et immunitaires – une réponse distincte des vaisseaux sanguins, où des changements similaires entraînent des fuites et des maladies.
Ces jonctions régissent comment les vaisseaux lymphatiques sont capables d'effectuer l'absorption de liquide et de cellules. Une meilleure compréhension des voies moléculaires qui régissent les lymphatiques pulmonaires pourraient guider le traitement de diverses maladies pulmonaires. »
Dr Hasina outz Reed, chercheur principal de l'étude, Professeur adjoint de médecine pulmonaire et de soins intensifs à Weill Cornell Medicine
Le premier auteur du journal, le Dr Chou Chou, instructeur en médecine à Weill Cornell Medicine, et Camila Ceballos Paredes, chercheur de premier cycle d'été au Uptz Reed Lab ont contribué à la recherche.
« Voir d'innombrables patients souffrant de blessures pulmonaires graves en tant que résident médical il y a cinq ans m'a fait me demander pourquoi nous n'avons toujours pas de thérapies ciblées pour eux », a déclaré le Dr Chou qui est également pulmonologue au Newyork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. « Nous espérons que cette recherche nous donnera une image plus complète des poumons lors d'une blessure grave et ouvre de nouvelles voies pour les thérapies. »
Bouton et jonctions à fermeture éclair
Dans les poumons, les lymphatiques sont responsables non seulement de nettoyer le liquide, mais aussi de déplacer les cellules immunitaires, de maintenir des conditions stables ou de l'homéostasie et d'aider à répondre aux blessures et à l'inflammation. « Malgré leur rôle essentiel, les lymphatiques ont été historiquement ignorés jusqu'à récemment, et les lymphatiques pulmonaires ont été particulièrement sous-étudiés », a déclaré le Dr Outntz Reed, qui est également un pulmonologue au Newyork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
À l'aide de modèles de souris, le Dr Outntz Reed et ses collègues ont observé comment les jonctions entre les cellules endothéliales – décrites sous forme de boutons et de fermetures à glissière – se transforment dans les vaisseaux lymphatiques des poumons. Les jonctions de bouton sont discontinues. « Vous pouvez penser aux boutons sur une chemise », a expliqué le Dr Outtt Reed. « Vos doigts peuvent aller entre les boutons et à travers les volets ouverts de tissu. » Cette perméabilité permet aux vaisseaux lymphatiques de prendre du liquide et des cellules. En revanche, les jonctions à glissière sont comme la fermeture éclair sur un sweat à capuche avec des espaces restreints entre les cellules endothéliales qui ne permettent pas au liquide d'entrer dans le vaisseau lymphatique.
« L'une des conclusions les plus surprenantes a été qu'un grand pourcentage des cellules endothéliales lymphatiques pulmonaires a été zippée », a déclaré le Dr Outntz Reed. « Mais en réponse à des blessures, les jonctions à fermeture éclair dans les poumons peuvent rapidement se réorganiser pour être boutonnées, en aidant à une absorption de liquide. »
Les chercheurs ont montré que sans PAR1, les vaisseaux lymphatiques sont restés coincés en mode fermeture à glissière, même lorsque les poumons ont été enflammés. En conséquence, le drainage des fluides a ralenti et davantage de cellules immunitaires ont été laissées dans les poumons, aggravant l'inflammation. En approfondissant la transformation, ils ont découvert que l'interrupteur à fermeture éclair à bouton était causé par un signal biochimique.
Impact sur la thérapeutique
Ces résultats suggèrent que les médicaments ciblant le PAR1, par exemple dans les maladies cardiovasculaires ou la progression du cancer, devront considérer les effets concurrents sur les vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques. Les thérapies qui bloquent à l'échelle mondiale pourraient nuire aux réponses lymphatiques protectrices dans les lésions pulmonaires, ce qui a des implications dans les maladies pulmonaires inflammatoires. « De nombreux essais cliniques ciblant le PAR1 ont été infructueux. Nous pensons, en partie, cela peut être dû au système vasculaire lymphatique, qui exprime également ce récepteur, mais répond au médicament de manière complètement différente de celle prévue », a déclaré le Dr Outtz Reed.
À l'avenir, le Dr Outtz Reed prévoit d'explorer comment les changements dans les jonctions lymphatiques ont un impact sur la réponse des poumons aux agents infectieux tels que les virus et les bactéries. Elle étudiera également comment cibler le PAR1 sur les lymphatiques tout en épargnant les vaisseaux sanguins.
Ce travail a été soutenu par les subventions des National Institutes of Health R01 HL16299, R35 NS111619, NS39419 et T32 HL134629-Stout-Delgado; James Hilton Manning et Emma Austin Manning Foundation; Burroughs Wellcome Weill Cornell et la subvention de recherche Stony Wold-Herbert.
