Un traitement d'anticorps développé chez Stanford Medicine a préparé avec succès les patients à des greffes de cellules souches sans chimiothérapie ou radiothérapie toxique de busulfan, a montré un essai clinique de phase 1.
Alors que les chercheurs ont testé le protocole sur les patients atteints d'anémie Fanconi, une maladie génétique qui rend la transplantation de cellules souches standard extrêmement risquée, ils s'attendent à ce qu'il puisse également fonctionner pour les patients atteints d'autres maladies génétiques qui nécessitent des transplantations de cellules souches.
Nous avons pu traiter ces patients vraiment fragiles avec un nouveau régime innovant qui nous a permis de réduire la toxicité du protocole de transplantation de cellules souches. Plus précisément, nous pourrions éliminer l'utilisation des radiations et de la chimiothérapie génotoxique appelée busulfan, avec des résultats exceptionnels. «
Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, auteur co-senor de l'étude, professeur adjoint de pédiatrie
Dans l'essai clinique, publier en ligne le 22 juillet Médecine de la natureL'anticorps utilisé en combinaison avec d'autres médicaments a permis des greffes pour trois enfants atteints d'anémie Fanconi. Tous les trois ont effectué deux ans de suivi et se portent bien.
« S'ils n'obtiennent pas de greffe dans le temps, le corps des patients atteints d'anémie Fanconi ne fera finalement pas de sang, ils meurent donc de saignements ou d'infections », a déclaré le co-premier auteur Rajni Agarwal, MD, professeur de transplantation de cellules souches pédiatriques. « La raison pour laquelle je suis tellement excité par cet essai est que c'est une nouvelle approche pour aider ces patients, qui sont très vulnérables. »
Avant de subir une greffe de cellules souches – dans laquelle la moelle osseuse malade est remplacée par celle d'un donneur en bonne santé – les cellules souches propres d'un patient doivent être éliminées, généralement avec une radiothérapie ou une chimiothérapie. Dans l'essai, les patients ont plutôt été injectés avec des anticorps contre le CD117, une protéine à la surface des cellules souches de formation sanguine. L'anticorps, le briquililimab, élimine les cellules souches de formation sanguine sans effets secondaires toxiques.
Les autres auteurs de l'étude comprenaient la co-prime auteur Alice Berhera, MD, PhD, le Lorry I. Lokey Professor et le co-auteur Matthew Porteus, MD, PhD, le professeur de Sutardja Chuk en médecine définitive et curative.
Des décennies de recherche conduisent à une transplantation plus sûre
L'équipe s'est appuyée sur des décennies de progrès scientifiques de Stanford Medicine pour développer une technique plus sûre qui rend également les greffes de cellules souches plus accessibles.
Le Tchécowicz a étudié les cellules souches formant le sang depuis 2004, lorsqu'elle était étudiante de premier cycle dans le laboratoire d'Irving Weissman, MD, le professeur de Virginie et de DK Ludwig en étude clinique en recherche sur le cancer qui était alors directeur de l'Institut de la biologie des cellules souches de Stanford et de la médecine régénérative. Leur travail s'est concentré sur le CD117, qui régule la croissance et le développement des cellules. Ils ont constaté qu'un anticorps contre le CD117 bloquait la croissance des cellules souches et éliminait les cellules des souris sans les dangers du rayonnement et de la chimio. Avec d'autres scientifiques de Stanford, ils ont par la suite identifié l'équivalent d'anticorps clinique qui a été utilisé dans ce nouvel essai clinique.
Cet essai clinique a également relevé un deuxième défi dans la transplantation de cellules souches: dans le passé, environ 35% à 40% des patients qui ont besoin des transplantations pour quelque raison que ce soit ne les ont pas reçus car ils manquaient de donneurs entièrement appariés. Mais les chercheurs ont trouvé un moyen d'augmenter les chances que les transplantations fonctionnent en modifiant la moelle osseuse donnée avant de le donner aux participants. Ils se sont enrichis pour les cellules CD34 + – les cellules souches du sang du donneur – en éliminant spécifiquement un sous-ensemble de cellules immunitaires problématiques appelées cellules T alpha / bêta. L'innovation, qui a été développée par Berhera et ses collègues avant son arrivée à Stanford Medicine, réduit le risque de complication de greffe appelée maladie du greffon contre l'hôte, dans laquelle les cellules immunitaires dans la moelle osseuse donnée attaquent le receveur. Il permet aux patients de recevoir des cellules de quelqu'un qui ne partage que la moitié de leurs marqueurs immunitaires, comme un parent.
« Nous élargissons les donneurs de la transplantation de cellules souches de manière majeure, donc chaque patient qui a besoin d'une greffe peut en obtenir un », a déclaré Agarwal.
La première personne atteinte d'anémie Fanconi à bénéficier des nouvelles approches a été Ryder Baker, de Seguin, Texas, qui a maintenant 11 ans. Ryder a reçu une greffe de cellules souches au Lucle Packard Children's Hospital Stanford au début de 2022 dans le cadre de l'essai clinique. Aujourd'hui, l'anémie Fanconi de Ryder « ne le ralentit pas comme c'était le cas », a déclaré sa mère, Andrea Reiley. Avant la greffe, elle a dit: « Il était tellement fatigué, il n'avait pas d'endurance. C'est complètement différent maintenant. »
Ryder, qui a récemment terminé la cinquième année, utilise une partie de sa nouvelle énergie pour faire du sport. Il aime le pickleball et a reçu un joueur de prix – de la ventre – de l'équipe de football de son école.
Les chercheurs espèrent que Ryder sera le premier de nombreux enfants à bénéficier de leur travail.
« Les greffes de moelle osseuse ou de cellules souches sont le plus souvent utilisées dans les cancers du sang, dans lesquels la moelle osseuse est pleine de cellules malignes et les patients n'ont pas d'autres options », a déclaré Cchécowicz. « Mais comme nous rendons ces transplantations meilleures et plus sûres, nous pouvons les étendre à plus de patients, y compris ceux qui souffrent de nombreuses maladies différentes. »
Une maladie de réparation de l'ADN
L'anémie Fanconi interfère avec la réparation de l'ADN. Une conséquence est une altération du développement des cellules sanguines, y compris les globules rouges qui portent l'oxygène; Les globules blancs nécessaires à la fonction immunitaire; et les plaquettes, qui aident le caillot de sang. Les patients éprouvent de la fatigue, une croissance réduite, des infections fréquentes et plus d'ecchymoses et de saignements que la normale. Finalement, leur production de cellules sanguines est si diminuée qu'ils ont une condition mortelle connue sous le nom de défaillance progressive de la moelle osseuse, dont les signes se développent chez environ 80% des patients atteints d'anémie de Fanconi à l'âge de 12 ans.
Les enfants atteints d'anémie Fanconi peuvent se retrouver coincés dans un Catch-22: une greffe de cellules souches peut prévenir et traiter une défaillance de la moelle osseuse, mais parce que leur machinerie ADN-Répaire fonctionne si mal, les patients sont extrêmement vulnérables aux effets secondaires – y compris le cancer – de la chimiothérapie ou des radiations utilisées pour préparer ces transplantations.
« En ce moment, presque tous ces patients obtiennent des cancers secondaires à 40 ans », a déclaré Czechowicz, ajoutant que son équipe espère que leur nouvelle approche réduira ces taux. Les patients atteints d'anémie de Fanconi sont également plus vulnérables que les autres aux complications de la maladie du greffon contre l'hôte.
Les trois participants à l'essai avaient tous moins de 10 ans lorsqu'ils ont reçu leurs transplantations. Ils étaient de différents milieux raciaux / ethniques et avaient des mutations géniques différentes sous-jacentes à leur anémie Fanconi.
Chaque patient a reçu une seule perfusion intraveineuse de l'anticorps 12 jours avant de recevoir des cellules souches données. Plus près de la date de transplantation, ils ont reçu des médicaments de suppression immunitaire généralement donnés avant la transplantation de cellules souches, mais pas de radiothérapie ou de chimiothérapie de busulfan qui fait généralement partie du schéma de traitement.
Chaque patient a ensuite reçu une greffe de cellules souches composée de cellules qui avaient été données par un parent, épuisées en cellules T alpha / bêta et enrichies pour les cellules souches formant le sang. En deux semaines, les cellules souches données ont rapidement élu domicile dans la moelle osseuse des patients. Personne n'a connu un rejet de greffe – une complication de transplantation dans laquelle le système immunitaire du patient rejette les cellules données – et de 30 jours après la transplantation, les cellules saines des donneurs avaient presque complètement pris le contrôle de la moelle des patients.
L'objectif initial des chercheurs était d'aider les patients à atteindre un chimérique de donneur à 1%, ce qui signifie que 1% des cellules de la moelle osseuse proviendraient du donneur. Mais deux ans plus tard, les trois patients ont près de 100% de leurs cellules de leurs donneurs – bien mieux que les chercheurs ne s'attendaient.
« Nous avons été surpris par la façon dont cela a fonctionné », a déclaré Czechowicz. « Nous étions optimistes que nous arriverions ici, mais vous ne savez jamais quand vous essayez un nouveau régime. »
Un pionnier médical
Même avec le protocole amélioré, une greffe de cellules souches est un grand défi pour les enfants comme Ryder, les obligeant à passer plus d'un mois à l'hôpital et à subir des effets secondaires à court terme tels que l'épuisement sévère, les nausées et la perte de cheveux.
« C'était déchirant de le voir passer par des choses comme ça – je préfère le traverser que mon enfant », a déclaré Reiley, ajoutant que, heureusement, Ryder se souvient peu d'expérience. « J'ai ressenti le chagrin pour lui, et maintenant il n'a plus à le faire. »
Depuis sa transplantation, Ryder est devenu plus grand, a pris du poids et est devenu beaucoup moins sensible aux germes ordinaires, a déclaré sa mère. « C'était d'énormes succès quand il tombait malade du tout, et je n'ai plus à m'inquiéter à ce sujet. »
Reiley a des conversations avec son fils sur la façon dont son expérience en tant que pionnier médical aide les experts à mieux prendre soin des autres enfants. « Je pense qu'il est très fier de cela aussi », a-t-elle déclaré.
Après plus de trois décennies d'administration de greffes de cellules souches avec l'approche traditionnelle, Agarwal a déclaré qu'elle aimait expliquer aux familles des patients à quel point les nouvelles options sont meilleures.
« Quand je conseille aux familles, leurs yeux commencent à briller comme ils pensent: » OK, nous pouvons éviter le rayonnement et la chimio toxicité « », a-t-elle déclaré.
Les chercheurs effectuent maintenant un essai de phase 2 du même protocole chez des enfants supplémentaires atteints d'anémie Fanconi. Ils prévoient également des études pour tester si la nouvelle approche fonctionnera pour d'autres conditions, notamment l'anémie diamant-noirfan, une autre maladie génétique qui provoque une défaillance de la moelle osseuse.
La plupart des patients cancéreux peuvent encore nécessiter une certaine chimiothérapie ou radiothérapie pour les débarrasser des cellules malignes, ont déclaré les chercheurs, qui ont noté qu'une autre équipe de Stanford Medicine teste si l'anticorps peut aider les patients atteints de cancer âgés qui ne peuvent pas tolérer des doses complètes de radiothérapie ou de chimiothérapie parce qu'ils sont fragiles ou ont des maladies en plus du cancer.
« Cette population est souvent désavantagée », a déclaré Agarwal. « Cela peut nous fournir un moyen de les traiter avec moins d'intensité, il est donc possible pour eux d'obtenir une greffe. »
Le groupe travaille également sur des approches de nouvelle génération qui pourraient continuer d'améliorer le régime de traitement pour les patients atteints d'anémie Fanconi ainsi que d'autres maladies graves.
D'autres chercheurs qui ont contribué à l'étude provenaient de l'Université de Californie à San Francisco; Kaiser Permanente Bernard J. Tyson School of Medicine; Hôpital de recherche pour enfants St. Jude; Memorial Sloan Kettering Cancer Center; et Jasper Therapeutics Inc.
Le financement de l'étude est venu du soutien philanthropique anonyme et du California Institute of Regenerative Medicine. L'anticorps, le briquililimab, a été fourni par Jasper Therapeutics Inc. La Fanconi Cancer Foundation et le programme d'essais cliniques de Stanford ont également fourni un soutien à l'essai clinique et aidé à exécuter l'étude.
