Le vieillissement et la neurodégénérescence sont tous deux connus pour perturber la production de protéines fonctionnelles dans les cellules – un processus appelé «protéostase» ou homéostasie protéique. Les cellules cérébrales en particulier sont la proie des perturbations de la protéostase, qui sont liées à l'accumulation d'agrégats de protéines dans les maladies neurodégénératives. Dans une nouvelle étude publiée le 30 juillet ScienceLes chercheurs de Stanford ont découvert la cascade d'événements qui conduit à la baisse de la protéostase dans le cerveau vieillissant.
Les résultats, sur la base de l'étude du turquoise KILLIFISH, jettent les bases du développement de thérapies qui peuvent combattre et prévenir les maladies neurodégénératives chez les personnes – et la baisse progressive des capacités mentales auxquelles nous sommes tous confrontés un jour.
Nous savons que de nombreux processus deviennent plus dysfonctionnels avec le vieillissement, mais nous ne comprenons vraiment pas les principes moléculaires fondamentaux de la raison pour laquelle nous vieillissons. Notre nouvelle étude commence à fournir une explication mécaniste pour un phénomène largement observé pendant le vieillissement, ce qui est une agrégation accrue et un dysfonctionnement dans les processus qui fabriquent des protéines. «
Judith Frydman, auteur d'étude, La présidente de Donald Kennedy à l'École des sciences humaines et des sciences de Stanford
Localiser le problème
Le turquoise tuefish, Nothobranchius furzeriest un poisson dynamique coloré qui s'adapte pour prospérer dans les piscines éphémères d'eau douce de la savane africaine. Killifish, les vertébrés les plus courts élevés en captivité, développent de nombreux problèmes à mesure qu'ils vieillissent et fournissent un grand modèle de vieillissement accéléré. Étudier pourquoi et comment le cerveau serait plus difficile chez les animaux à plus longue durée de vie, comme les souris.
Pour faire leur nouvelle découverte, les chercheurs ont mené une étude complète de la protéostase dans le cerveau du killifish vieillissant. Les scientifiques ont comparé les jeunes, adultes et les vieux tumeurs. Ils ont examiné divers acteurs de la production de protéines, tels que les concentrations d'acides aminés, les niveaux d'ARN de transfert, l'ARN messager (ARNm), les protéines, etc.
Dans les cellules, la protéostase équilibre la synthèse et la dégradation des protéines et empêche également l'agrégation des protéines – des touffes nocives de protéines qui peuvent résulter des erreurs de repliement des protéines. La dysfonction et l'agrégation de la protéostase font partie d'une série de changements moléculaires et cellulaires classés comme caractéristiques vieillissantes. La protéostase a reçu l'attention comme un lien probable entre le vieillissement cérébral et les maladies neurodégénératives liées à l'agrégation des protéines, comme la Alzheimer.
Le laboratoire de Frydman explore comment les cellules atteignent la protéostase et se sont précédemment concentrées sur la façon dont le vieillissement affecte la protéostase dans les modèles simples du vieillissement fourni par la levure et les vers ronds. La nouvelle étude confirme que les processus de vieillissement observés dans ces organismes simples reflètent ceux dans des vertébrés plus complexes comme le kilfish – et les humains.
« Avec le vieillissement, les problèmes émergent mystérieusement à plusieurs niveaux – au niveau mécaniste, cellulaire et organique – mais une communauté est que tous ces processus sont médiés par des protéines », a déclaré Frydman. « Cette étude confirme que pendant le vieillissement, les machines centrales qui font que les protéines commencent à avoir des problèmes de qualité. »
En fin de compte, l'équipe a localisé la perturbation à un stade spécifique de la synthèse des protéines appelée allongement de la traduction. Dans cette étape, le ribosome promulgue son rôle de machinerie cellulaire responsable de la conversion de l'ARNm en protéines en se déplaçant le long de l'ARNm et en ajoutant des acides aminés un par un. Dans les cerveaux de poisson vieillissants, les chercheurs ont documenté des ribosomes en collision et en stalling, ce qui a abouti à une réduction des niveaux de protéines et à l'agrégation des protéines.
« Nos résultats montrent que les changements dans la vitesse du mouvement des ribosomes le long de l'ARNm peuvent avoir un impact profond sur l'homéostasie des protéines – et mettre en évidence la nature essentielle de la vitesse d'allongement de la traduction » régulée « de différents ARNm dans le contexte du vieillissement », a déclaré Jae Ho Lee, co-auteur de l'article qui a travaillé sur cela comme un érudit postdoctoral dans le laboratoire de Frydman. Il est maintenant professeur adjoint à l'Université Stony Brook.
La constatation a aidé à éclairer un autre mystère vieillissant. L'une des caractéristiques du vieillissement dans tous les organismes, y compris les humains, est appelée «découplage de transcrit des protéines». Dans ce phénomène, les changements dans les niveaux de certains ARNm ne sont plus corrélés aux changements dans les niveaux de protéines chez les personnes âgées. La nouvelle étude montre que les changements dans la synthèse des protéines pendant le vieillissement, y compris les ribosomes, peuvent expliquer le «découplage des protéines-transcriptions». Étant donné que de nombreuses protéines affectées sont impliquées dans le maintien et l'intégrité du génome, ces nouvelles observations rationalisent pourquoi ces processus diminuent pendant le vieillissement.
« Montrant que le processus de production de protéines perd la fidélité avec le vieillissement fournit une sorte de justification sous-jacente pour expliquer pourquoi tous ces autres processus commencent à dysonner l'âge », a déclaré Frydman. « Et, bien sûr, la clé pour résoudre un problème est de comprendre pourquoi elle a mal tourné. Sinon, vous tâtonnez simplement dans l'obscurité. »
Future Vieging Research
Dans une prochaine étape, les chercheurs exploreront directement comment le dysfonctionnement des ribosomes – qu'ils ont identifié comme un coupable clé de la baisse de la protéostase – peuvent contribuer à des troubles neurodégénératifs liés à l'âge chez les personnes. Ils veulent également savoir si l'efficacité de la traduction du ciblage ou le contrôle de la qualité des ribosomes dans les traitements peuvent restaurer la protéostase dans les cellules cérébrales et même retarder le déclin cognitif lié au vieillissement.
« Ce travail fournit de nouvelles informations sur la biogenèse des protéines, la fonction et l'homéostasie en général, ainsi qu'une nouvelle cible potentielle d'intervention pour les maladies associées au vieillissement », a déclaré Lee.
De plus, l'équipe de recherche sonde ce qui conduit à un déclin cognitif à mesure que nous vieillissons et comment la modulation de ces processus peut façonner la longévité dans une gamme d'espèces différentes.
